雙環(huán)醇對慢性乙型肝炎合并脂肪肝長期抗病毒后生物化學應答不佳的干預效果

楊漢青 張?zhí)焱?孫海榮

慢性乙型肝炎由乙型肝炎病毒持續(xù)感染致病，屬全球性疾病，呈世界性流行，約18%～27%的慢性乙型肝炎患者往往會合并非酒精性脂肪肝[1]。目前臨床上該病主要以抗病毒治療為主，部分慢性乙型肝炎合并脂肪肝患者經(jīng)長期抗病毒生物化學應答不佳[2]。雙環(huán)醇屬國家Ⅰ類抗肝炎新藥，具有明顯的抗脂質(zhì)過氧化作用及護肝作用。本研究旨在明確慢性乙型肝炎合并脂肪肝患者長期抗病毒后生物化學應答不佳后加用雙環(huán)醇干預的療效，為臨床治療提供可參考依據(jù)。

資料與方法

一、 一般資料

2015年1月至2018年1月淮安市第四人民醫(yī)院收治的慢性乙型肝炎并脂肪肝患者100例，均對本研究知情，且簽署知情同意書，獲我院醫(yī)學倫理委員會批準。納入標注：(1)參照《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[3]，既往伴乙型肝炎病史，或乙肝表面抗原陽性>6個月，現(xiàn)乙肝表面抗原和(或)乙型肝炎病毒DNA呈陽性；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶反復或持續(xù)升高，或肝組織學檢查提示與肝炎病變相符；(2)均已接受規(guī)范核苷(酸)類似物抗病毒治療>24個月，無相關(guān)藥物禁忌證，病毒學完全應答(乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸<100 IU/mL)，生物化學應答不佳丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和(或)天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶>正常值上限；(3)年齡>18歲。排除標準：(1)伴心、肺、腦、腎等嚴重臟器器質(zhì)性病變；(2)合并原發(fā)性肝癌及其他惡性腫瘤；(3)肝炎肝硬化、慢性重型肝炎、藥物性肝損傷、酒精性肝損傷等，或其他類型肝炎及病毒感染；(4)合并營養(yǎng)不良、糖尿病。按抽簽隨機對照法，將所有患者分為兩組，各50例，兩組臨床資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

二、方法

所有患者均行規(guī)范核苷(酸)類似物抗病毒治療，長期口服一種藥物(拉米夫定、恩替卡韋或阿德福韋酯)，伴耐藥現(xiàn)象時按病情適當調(diào)整：阿德福韋酯(江蘇天士力帝益藥業(yè)，國藥準字H20080365，規(guī)格10 mg/片)，10 mg/次，1次/d，口服；恩替卡韋(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20120039，規(guī)格0.5 mg/片)，0.5 mg/次，1次/d，口服；拉米夫定(蘇州葛蘭素史克制藥有限公司，國藥準字H20030581，規(guī)格0.1 g/片)，0.1 g/次，1次/d，口服；對癥治療，按患者病情，適當予以利尿劑、胃鏡下靜脈曲張治療等。按上述方案，均治療2年以上(>24～<61個月)。其中，對照組仍按上述原方案持續(xù)治療，并加用復方益肝靈片(華潤雙鶴藥業(yè)，國藥準字Z11020330，規(guī)格21 mg/片)，4片/次，3次/d，口服。觀察組沿用原方案基礎(chǔ)上配合雙環(huán)醇(北京協(xié)和藥廠，國藥準字H20040467，規(guī)格25 mg/片)，25 mg/次，3次/d，口服；酒精性脂肪肝患者行營養(yǎng)支持、戒酒等對癥處理，非酒精性脂肪肝患者改變飲食習慣，強化有氧運動。兩組均持續(xù)治療48周。

表1 兩組一般資料比較[(±s)，n(%)]

三、觀察指標

(一)肝功能 治療前1 d及治療48周時，采集晨肘靜脈血3 mL，3 000 r/min速度離心10 min，上層血清收集后于-80 ℃條件下保存。以全自動生化分析儀(日本Hitachi公司，7600型)，行肝功能指標檢測，試劑盒均購自杭州康拓生物科技有限公司。

(二)氧化應激指標 采用全自動化學發(fā)光免疫分析儀(UniCel DxI 800型，美國貝克曼庫爾特有限公司)，以分光光度法測定谷胱甘肽過氧化物酶，以硫代巴比妥酸法檢測丙二醛，試劑盒均購于北京邦定生物醫(yī)學公司。

(三)肝硬度 采用肝臟瞬時彈性記錄儀(Fibroscan，法國Echosens公司)，患者平臥于檢查床上，雙手置入頭下，探頭置入檢測區(qū)域(右側(cè)腋前線至腋中線間第7、8或8、9肋間隙)內(nèi)，連續(xù)檢測10次。經(jīng)探頭獲取25～65 mm間深處肝臟剪切波通過速度，并成功捕獲每次回波，取中位數(shù)值為最終肝臟硬度值，單位kPa。最終檢測要求成功率(成功捕獲回波次數(shù)/總發(fā)射次數(shù))>60%，四分位間距<測量值中位數(shù)1/3，則屬可靠測量。

四、統(tǒng)計學方法

結(jié) 果

一、 兩組治療前后肝功能指標比較

觀察組治療48周時血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶顯著低于治療前及對照組治療48周時(P<0.05)，見表2。

二、 兩組治療前后氧化應激指標比較

觀察組治療48周時血清谷胱甘肽過氧化物酶較治療前及對照組治療48周時顯著升高(P<0.05)，丙二醛較治療前及對照組治療48周時顯著下降(P<0.05)，見表3。

三、兩組治療前后肝臟彈性值比較

觀察組肝臟彈性值<15KPa 37例，>15KPa 13例；對照組肝臟彈性值<15KPa 35例，>15KPa 15例。觀察組治療48周時肝臟彈性值<15KPa者和>15KPa者肝臟彈性平均值均顯著低于治療前及對照組治療48周時(P<0.05)，見表4。

表2 兩組治療前后肝功能指標比較(±s)

注：與同組治療前比較，#P<0.05

表3 兩組治療前后氧化應激指標比較(±s，μmol/L)

注：與同組治療前比較，#P<0.05

表4 兩組治療前后肝臟彈性值比較(±s)

注：與同組治療前比較，#P<0.05

討 論

目前，關(guān)于脂肪肝與乙型肝炎病毒感染的關(guān)系尚未明確，但慢性乙型肝炎伴肝細胞脂肪變時，一定程度上會降低核苷類似物清除肝細胞中乙肝表面抗原能力，而肝脂變及伴隨胰島素抵抗是非酒精性和酒精性脂肪性肝炎發(fā)病前提條件，可誘導慢性乙型肝炎肝組織學損傷[4]?？梢?，肝脂肪變及其危險因素是影響慢性乙型肝炎抗病毒治療應答不佳的關(guān)鍵因素。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療48周時血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶明顯低于對照組，證實雙環(huán)醇能改善慢性乙型肝炎合并脂肪肝長期抗病毒治療后生物化學應答不佳者肝功能。慢性乙型肝炎患者發(fā)生脂肪性肝損害時，病毒所致免疫調(diào)節(jié)紊亂會誘發(fā)肝臟一系列病理學變化，且肝細胞脂肪變性會導致肝細胞損傷，引起毛細膽管內(nèi)膽汁淤積，最終導致抗病毒治療效果不佳，乙肝病毒脫氧核糖核酸轉(zhuǎn)陰率、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶復常率均下降[5-6]。筆者認為，雙環(huán)醇具有直接抗病毒作用，經(jīng)細胞內(nèi)穩(wěn)定高水平表達STAT-1 mRNA，非細胞溶解性清除肝炎病毒，并參與機體免疫應答，可使感染細胞內(nèi)形成類似于干擾素治療樣抗病毒狀態(tài)，達到抗病毒效果，改善肝損傷。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療48周時血清谷胱甘肽過氧化物酶較對照組高，丙二醛較對照組低，預示雙環(huán)醇對慢性乙型肝炎合并脂肪肝長期抗病毒治療后生物化學應答不佳者具有明顯的抗脂質(zhì)過氧化損傷作用，雙環(huán)醇抗氧化主要表現(xiàn)在以下方面：①雙環(huán)醇經(jīng)抗氧化作用抑制膜大分子與自由基共價結(jié)合，捕捉自由基，維持肝細胞膜穩(wěn)定性；②加用雙環(huán)醇后，小鼠肝臟線粒體內(nèi)谷胱甘肽過氧化物酶水平下降，證實線粒體損傷減輕[7-8]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療48周時肝臟彈性值<15KPa者和>15KPa者肝臟彈性平均值均顯著低于治療前及對照組治療48周時，證實雙環(huán)醇能改善慢性乙型肝炎合并脂肪肝長期抗病毒治療后生物化學應答不佳者肝纖維化程度[9]。