超聲造影強(qiáng)化模式量化評(píng)價(jià)在肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)中的應(yīng)用價(jià)值

孫婷婷

肝細(xì)胞癌近年發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，致死率已居世界惡性腫瘤第三位。目前臨床已證實(shí)，多種腫瘤物理消融方式及外科手術(shù)雖能延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，但患者結(jié)局并不理想，多因手術(shù)方式選取不當(dāng)、術(shù)后復(fù)發(fā)率高[1]。既往報(bào)道表明，超聲造影可連續(xù)性動(dòng)態(tài)觀察腫瘤灌注狀況，準(zhǔn)確診斷部分MRI、CT無(wú)法鑒別的小病灶[2]。目前超聲造影強(qiáng)化模式已成為病灶性質(zhì)區(qū)分的重要檢查手段，考慮到復(fù)發(fā)灶強(qiáng)化模式與時(shí)間有關(guān)，尤其是復(fù)發(fā)性小細(xì)胞癌，若復(fù)發(fā)時(shí)間>2年，則強(qiáng)化模式不典型，目測(cè)法分析造影圖像，其性質(zhì)難以判斷；而超聲造影強(qiáng)化模式結(jié)合時(shí)間-強(qiáng)度曲線定量分析，為其診斷提供了確切依據(jù)。基于此，本研究主要探討復(fù)發(fā)性肝細(xì)胞癌時(shí)間-強(qiáng)度曲線特征、灌注模式及腫瘤生物學(xué)行為，為患者臨床治療提供參考依據(jù)。

資料與方法

一、 一般資料

2016年12月至2018年12月于南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院收治的復(fù)發(fā)性肝細(xì)胞癌患者112例，按復(fù)發(fā)時(shí)間的不同分為A組(復(fù)發(fā)時(shí)間≤2年，66例)、B組(復(fù)發(fā)時(shí)間>2年，46例)，另選取同期收治的51例初發(fā)性肝細(xì)胞癌設(shè)為C組。所有研究對(duì)象均對(duì)本研究知情，且簽署知情同意書(shū)，獲我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《北方肝癌治療專家委員會(huì)肝細(xì)胞癌診療共識(shí)(草案)》[3]中肝細(xì)胞癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)腹腔穿刺及彩超、CT等檢查確診，單個(gè)癌結(jié)節(jié)最大直徑≤3 cm，或兩個(gè)癌結(jié)節(jié)直徑之和≤3 cm；(2)無(wú)肝外轉(zhuǎn)移、膽管癌栓；(3)年齡>18歲，復(fù)發(fā)性肝細(xì)胞癌屬初發(fā)腫瘤射頻消融治療后或切除術(shù)后復(fù)發(fā)者，初發(fā)性肝細(xì)胞癌為首次發(fā)病者；(4)患者一般狀況良好，卡氏評(píng)分為60分及以上；(5)肝功能Child分級(jí)A～B級(jí)；(6)伴慢性肝炎及肝硬化病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴肝癌外惡性腫瘤；(2)長(zhǎng)期接受免疫抑制劑皮質(zhì)激素治療者；(3)伴嚴(yán)重心、腦、肺、腎及免疫系統(tǒng)等原發(fā)性疾病；(4)合并認(rèn)知功能障礙、精神異常等疾病，無(wú)法配合檢查者。A組共84個(gè)病灶，男46例，女20例，年齡18～80(52.68±11.63)歲；B組共57個(gè)病灶，男40例，女6例，年齡18～78(52.89±11.72)歲；C組共61個(gè)病灶，男42例，女9例，年齡20～79(53.02±11.85)歲。三組性別、年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

二、 方法

(二) 造影方法 造影前，取患者仰臥位，常規(guī)二維超聲行肝臟全面掃查，觀察病灶大小、形態(tài)、部位、數(shù)目、內(nèi)部回聲、多普勒血流信號(hào)。調(diào)整造影模式(低機(jī)械指數(shù)0.06)，選擇病灶最佳切面，隨即切換為超聲造影強(qiáng)化顯像模式，進(jìn)入超聲造影狀態(tài)。注意造影時(shí)，每次抽取溶液2.4 mL，通過(guò)肘部淺靜脈快速注入，并推注生理鹽水5 mL。造影劑推注時(shí)啟動(dòng)計(jì)時(shí)器、錄像，開(kāi)始計(jì)時(shí)，分析造影劑進(jìn)入肝臟及腫瘤表現(xiàn)，連續(xù)記錄>5 min，并將數(shù)據(jù)存于機(jī)器硬盤。參考《肝超聲造影應(yīng)用指南(2012年修改版)》[4]，將超聲造影增強(qiáng)時(shí)相分為動(dòng)脈相(造影劑注射后5～30 s)、門脈相(造影劑注射后31～120 s)、延遲相(造影劑注射后121～360 s)。伴多個(gè)病灶者需行造影劑多次注射，注射間隔保持15～20 min。上述檢查均由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲造影醫(yī)師采用雙盲法，分析腫瘤不同時(shí)相增強(qiáng)表現(xiàn)，并觀察病灶與周圍肝實(shí)質(zhì)的增強(qiáng)強(qiáng)度，包括低增強(qiáng)(病灶回聲較肝實(shí)質(zhì)低)等增強(qiáng)(病灶回聲與肝實(shí)質(zhì)相同)、高增強(qiáng)(病灶回聲較肝實(shí)質(zhì)高)。

(三) 圖像分析方法 回放造影動(dòng)態(tài)圖像，啟動(dòng)時(shí)間-強(qiáng)度分析軟件，于病灶區(qū)處置入取樣框(大小固定)，對(duì)照病灶周圍等面積正常組織(與病灶周圍相距>5 mm，且與病灶深度等同，肝臟占位性病變、周圍大血管盡可能避開(kāi))，行運(yùn)動(dòng)及呼吸補(bǔ)償，減少切面?zhèn)蜗?多因探頭移動(dòng)、呼吸所致)。繪制時(shí)間-強(qiáng)度曲線，注意每個(gè)病例分析時(shí)參考肝實(shí)質(zhì)擬合優(yōu)度、病灶曲線擬合優(yōu)度，需行擬合優(yōu)度檢驗(yàn)，確保R2>0.90。時(shí)間-強(qiáng)度曲線繪制后獲取定量參數(shù)，包括10%～90%峰值強(qiáng)度上升時(shí)間、病灶增強(qiáng)達(dá)峰時(shí)間、平均渡越時(shí)間(曲線上升至峰值下降加半洗出時(shí)間，其中半洗出時(shí)間即為峰值下降絕對(duì)增加值的1/2所對(duì)應(yīng)時(shí)間)、降支減半時(shí)間(推藥至峰值強(qiáng)度下降至50%時(shí)間)。

三、 觀察指標(biāo)

觀察三組超聲造影不同時(shí)相增強(qiáng)表現(xiàn)，統(tǒng)計(jì)三組超聲造影強(qiáng)化模式量化指標(biāo)變化(包括10%～90%峰值強(qiáng)度上升時(shí)間、病灶增強(qiáng)達(dá)峰時(shí)間、平均渡越及降支減半時(shí)間)，并分析時(shí)間-強(qiáng)度曲線定量指標(biāo)降支減半時(shí)間對(duì)肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、 三組超聲造影不同時(shí)相增強(qiáng)表現(xiàn)比較

B組動(dòng)脈期高增強(qiáng)發(fā)生率顯著低于A、C組(P<0.05)，動(dòng)脈期等增強(qiáng)發(fā)生率顯著高于A、C組(P<0.05)，延遲期低增強(qiáng)發(fā)生率顯著低于A、C組(P<0.05)；三組門脈期增強(qiáng)表現(xiàn)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

二、三組超聲造影強(qiáng)化模式量化指標(biāo)比較

B組降支減半時(shí)間顯著長(zhǎng)于A、C組(P<0.05)，上升時(shí)間、平均渡越時(shí)間、達(dá)峰時(shí)間較A、C組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表1 三組超聲造影不同時(shí)相增強(qiáng)表現(xiàn)比較[n(%)]

注：與A組比較，①P<0.05；與B組比較，②P<0.05

表2 三組超聲造影強(qiáng)化模式量化指標(biāo)比較(±s，s)

注：與A組比較，①P<0.05；與B組比較，②P<0.05

三、時(shí)間-強(qiáng)度曲線定量指標(biāo)降支減半時(shí)間對(duì)肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值

經(jīng)ROC曲線處理，結(jié)果顯示時(shí)間-強(qiáng)度曲線定量指標(biāo)降支減半時(shí)間對(duì)肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，曲線下面積為0.873(標(biāo)準(zhǔn)誤0.027，P<0.001，95%CI=0.821～0.926)，預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)的最佳截?cái)嘀禐?9.140 s，敏感度0.830，特異度0.686，見(jiàn)圖1。

圖1 降支減半時(shí)間預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)的ROC圖

討 論

肝切除術(shù)屬肝細(xì)胞癌治療金標(biāo)準(zhǔn)，但有報(bào)道稱患者術(shù)后5年累計(jì)復(fù)發(fā)率高達(dá)50%～100%，其中初次治療成功者24個(gè)月內(nèi)屬?gòu)?fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)期，而肝內(nèi)復(fù)發(fā)占68%～96%，與原肝癌擴(kuò)散轉(zhuǎn)移、肝細(xì)胞新克隆癌變等有關(guān)[5]。另有資料顯示，小肝癌手術(shù)切除后3年復(fù)發(fā)率在50%以上，而大肝癌切除后3年復(fù)發(fā)率高達(dá)80%以上；而肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)一定程度上導(dǎo)致患者總生存率下降，其占死亡原因的50%～90%[6]。肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)源于多中心性復(fù)發(fā)癌、初發(fā)癌播散轉(zhuǎn)移，而復(fù)發(fā)灶來(lái)源與時(shí)間明顯相關(guān)。目前，臨床上尚不能完全阻斷術(shù)后肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)，故重視復(fù)發(fā)性肝癌早期診斷及治療尤為重要。

超聲造影屬實(shí)時(shí)影像，經(jīng)分析肝癌血流灌注狀況，診斷病灶性質(zhì)，對(duì)提高肝細(xì)胞癌診斷準(zhǔn)確性具有積極作用；采用含惰性氣體微泡，不經(jīng)腎臟排泄，安全穩(wěn)定，患者耐受性好，腎功能不全者易適用。但超聲造影強(qiáng)化模式不典型時(shí)，目測(cè)法行造影圖像分析，其性質(zhì)難以判斷。而超聲造影時(shí)間-強(qiáng)度曲線在超聲造影前提下應(yīng)用實(shí)時(shí)匹配相關(guān)成像技術(shù)，可直觀、清晰顯示腫瘤內(nèi)血管流速、流量與時(shí)間的關(guān)系，彌補(bǔ)肉眼觀察不足；對(duì)腫瘤內(nèi)血管豐富程度、灌注模式行量化評(píng)價(jià)，可清晰區(qū)分病灶性質(zhì)。目前臨床已證實(shí)肝癌屬漸進(jìn)演化過(guò)程，機(jī)制較為復(fù)雜(硬化再生結(jié)節(jié)演變至→非典型增生結(jié)節(jié)→早期高分化肝細(xì)胞癌→典型中低分化肝細(xì)胞癌)，演化過(guò)程中病灶內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)變化明顯(門脈血供逐漸減少，新生動(dòng)脈血供逐漸增多)，使影像學(xué)中肝細(xì)胞癌增強(qiáng)減退表現(xiàn)不同。

本研究結(jié)果顯示，B組動(dòng)脈期高增強(qiáng)發(fā)生率顯著低于A、C組，動(dòng)脈期等增強(qiáng)發(fā)生率顯著高于A、C組，延遲期低增強(qiáng)發(fā)生率顯著低于A、C組；而三組門脈期增強(qiáng)表現(xiàn)無(wú)明顯差異，證實(shí)復(fù)發(fā)性肝細(xì)胞癌患者不同復(fù)發(fā)時(shí)間各期增強(qiáng)表現(xiàn)不同，可能與B組患者多表現(xiàn)為門脈供血，或以門脈、肝動(dòng)脈雙重供血為主，而非肝動(dòng)脈供血有關(guān)。李惠等[7]也發(fā)現(xiàn)，早期肝癌尤其是小肝細(xì)胞癌(直徑≤3 cm)分化程度相對(duì)較高，新生血管明顯缺乏，多為門靜脈供血或肝動(dòng)脈、門靜脈雙重血供，而回流血管主要以肝靜脈為主。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，B組降支減半時(shí)間明顯長(zhǎng)于A、C組，且降支減半時(shí)間對(duì)肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，曲線下面積為0.873，提示超聲造影結(jié)合時(shí)間-強(qiáng)度曲線定量分析，能明確腫瘤血流灌注模式。原發(fā)性肝癌血管病理基礎(chǔ)致超聲造影早期微氣泡灌注流量較大，流速快，血流中散射體濃度明顯增加，聲學(xué)反射形成，而腫塊回聲增強(qiáng)，達(dá)峰時(shí)間快，峰值強(qiáng)度較高；動(dòng)脈期增強(qiáng)后因正常靜脈回流系統(tǒng)及門靜脈供血缺乏，微氣泡消退，門脈相峰值強(qiáng)度減半，時(shí)間-強(qiáng)度曲線下降支較快。而晚期復(fù)發(fā)性肝細(xì)胞癌(復(fù)發(fā)時(shí)間>2年)超聲造影動(dòng)脈期微氣泡隨著肝動(dòng)脈血流增強(qiáng)，門脈期微氣泡持續(xù)灌注，靜脈回流緩慢，微氣泡消退慢于早期復(fù)發(fā)性肝細(xì)胞癌(復(fù)發(fā)時(shí)間≤2年)、初發(fā)性肝細(xì)胞癌，故降支減半時(shí)間遲于早期復(fù)發(fā)性肝細(xì)胞癌、初發(fā)性肝細(xì)胞癌[8]。可見(jiàn)，復(fù)發(fā)灶強(qiáng)化模式與時(shí)間明顯相關(guān)，晚期復(fù)發(fā)性肝細(xì)胞癌(復(fù)發(fā)時(shí)間>2年)超聲造影強(qiáng)化模式并不典型。

綜上，超聲造影強(qiáng)化模式量化評(píng)價(jià)在肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)判斷中具有重要的應(yīng)用價(jià)值，但本研究樣本量偏小，超聲造影受操作者經(jīng)驗(yàn)、病灶部位和回聲、患者體型等因素干擾，導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果可能存在一定偏倚，故今后仍需深入調(diào)查研究。