社區(qū)獲得性肺炎合并哮喘住院患者臨床特征和預(yù)后因素分析

陳 亮，韓秀迪，朱曉莉，邢西遷

(1. 北京大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院 北京積水潭醫(yī)院感染疾病科，北京 100096； 2. 山東省青島市立醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，山東 青島 266011； 3. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院中毒與職業(yè)病醫(yī)學(xué)科，北京 100043； 4. 昆明醫(yī)學(xué)院附屬延安醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，云南 昆明 650051)

哮喘(asthma)是一種常見的慢性氣道炎癥性疾病，在全世界約影響3.4億人[1]。據(jù)報(bào)道，哮喘在歐洲的發(fā)病率2%～>10%不等[2-4]。在發(fā)展中國家，伴隨城市化進(jìn)程而來的空氣污染、運(yùn)動(dòng)減少和壓力增加等，哮喘的發(fā)病率呈上升趨勢。相比于其他慢性氣道疾病(如慢性阻塞性肺疾病)，哮喘的病死率并不高[5-6]。但是由于哮喘可累及各年齡段的人群，特別是45歲以下的青壯年，導(dǎo)致勞動(dòng)力下降甚至喪失，給社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[7-8]。社區(qū)獲得性肺炎(community-acquired pneumonia,CAP)是常見的感染性疾病，在歐洲年發(fā)病率約為1.6/1 000～9/1 000[9-10]。近年來，CAP的病死率仍很高，是全球?qū)е滤劳龅牡谒奈辉?，在感染性疾病中則是引起死亡的首要原因[11-12]。由于氣道慢性炎癥的存在，抗感染藥物和糖皮質(zhì)激素的反復(fù)使用等，合并哮喘的CAP(AS-CAP)患者可能具有不同的臨床特征和結(jié)局。另外，哮喘患者發(fā)生CAP后，病原學(xué)有何不同，抗感染藥物如何選擇以及吸入糖皮質(zhì)激素是否仍然可以繼續(xù)使用等，一系列問題均困擾著臨床醫(yī)生，但此方面的研究少有報(bào)道，為探究上述問題，筆者對此展開了多中心、回顧性研究。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為多中心、回顧性研究。研究單位包括北京積水潭醫(yī)院、北京朝陽醫(yī)院、青島市立醫(yī)院和昆明延安醫(yī)院。檢索上述四所醫(yī)院2013年1月1日—2015年12月31日出院診斷包含“肺炎”或“肺部感染”的病例，按照入選標(biāo)準(zhǔn)篩選出影像學(xué)確診的社區(qū)獲得性肺炎病例。收集患者年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、入院24 h內(nèi)PSI/CURB-65評分、血常規(guī)和生化檢查(若有多次檢查，取最差值)、影像學(xué)資料、病原學(xué)診斷、治療情況和臨床結(jié)局。入選標(biāo)準(zhǔn)[13]：(1)新近出現(xiàn)的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病癥狀加重，伴或不伴胸痛；(2)發(fā)熱或低體溫；(3)肺實(shí)變體征和(或)聞及濕性啰音；(4)外周血白細(xì)胞>10×109/L或<4×109/L，伴或不伴細(xì)胞核左移；(5)胸部X線檢查顯示片狀、斑片狀浸潤性陰影或間質(zhì)性改變，伴或不伴胸腔積液。以上1～4項(xiàng)中任何1項(xiàng)加第5項(xiàng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入院48 h后發(fā)生的肺炎；(2)非感染因素導(dǎo)致的類似肺炎臨床癥狀體征或影像學(xué)改變，如肺水腫、肺不張、肺結(jié)核、肺間質(zhì)病、肺血管炎、肺癌等；(3)年齡<14周歲；(4)免疫抑制患者；(5)合并慢性阻塞性肺疾病或慢性支氣管炎的患者。

1.2 病原學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)[14](1)合格痰或氣管吸引物，半定量培養(yǎng)≥++，定量培養(yǎng)≥105CFU/mL(合格痰：鱗狀上皮細(xì)胞<10個(gè)/低倍視野，多核白細(xì)胞>25個(gè)/低倍視野，或二者比例<1∶2.5)。(2)肺泡灌洗液:半定量培養(yǎng)+～++或定量培養(yǎng)≥104CFU/mL；保護(hù)性支氣管鏡刷檢標(biāo)本,半定量培養(yǎng)+～++或定量培養(yǎng)≥103CFU/mL；(3)血、胸腔積液或無菌肺組織等培養(yǎng)陽性(凝固酶陰性葡萄球菌除外)；(4)尿肺炎鏈球菌和軍團(tuán)菌尿抗原陽性可作為肺炎鏈球菌肺炎和軍團(tuán)菌肺炎診斷依據(jù)；(5)血清呼吸道病毒IgG滴度呈四倍以上增高或(鼻)咽拭子、氣管吸取物或肺泡灌洗液用RT-PCR方法檢測病毒核酸陽性者診斷為相應(yīng)病毒性肺炎；(6)血清肺炎支原體或肺炎衣原體IgM陽性或IgG滴度呈四倍以上增高，或(鼻)咽拭子、氣管吸取物或肺泡灌洗液用RT-PCR方法檢測肺炎支原體/肺炎衣原體核酸陽性者診斷為支原體/衣原體肺炎。

1.3 相關(guān)定義[15](1)哮喘：定義為隨時(shí)間和強(qiáng)度變化的呼吸道癥狀，如喘息或咳嗽，曾經(jīng)肺功能檢查證實(shí)存在可逆性呼氣氣流受限；(2)慢性阻塞性肺疾病：定義為有慢性咳嗽/咳痰或伴呼吸困難的病史，使用支氣管擴(kuò)張劑后FEV1/FVC<70%；(3)心血管病：包括冠心病、心肌病、充血性心衰；(4)腦血管?。喊ǘ虝盒阅X缺血發(fā)作、腦梗死、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血等；(5)糖尿?。喊?型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病和特殊類型糖尿病，但不包括糖耐量異常和空腹血糖受損此兩類糖尿病前期狀態(tài)；(6)慢性腎?。喊ㄌ悄虿∧I病、高血壓腎損傷、慢性腎小球腎炎、慢性腎盂腎炎、狼瘡性腎炎、IgA腎病、腎病綜合征、遺傳性腎病等；(7)慢性肝?。喊圆《拘愿窝住⒕凭愿窝?、遺傳性肝病、肝硬化等；(8)長期吸煙史：定義為在過去一年吸煙超過10支/天；(9)酗酒史：定義為2周內(nèi)一次喝≥5瓶啤酒(500 mL/瓶)或半斤以上白酒；或飲酒超過5年，平均每天喝≥2.5瓶啤酒(500 mL/瓶)或2兩以上白酒；(10)吸入因素：包括嗆咳、溺水、鼻飼、假性球麻痹、癡呆、昏迷、中毒、帕金森病、胃食管反流；(11)吸入糖皮質(zhì)激素使用史：定義為發(fā)病前30 d曾連續(xù)使用吸入糖皮質(zhì)激素，劑量不限；(12)免疫抑制狀態(tài)：包括人類免疫缺陷病毒(HIV)陽性，先天性免疫缺陷(如先天性巨球蛋白血癥、先天性IgA缺乏等)，免疫抑制治療[16]；(13)免疫抑制劑治療：包括放射治療、細(xì)胞毒藥物治療、抗排斥治療和使用系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素[16]；(14)膿毒休克：定義為盡管給予積極地液體復(fù)蘇，仍然需要使用血管活性藥物超過4 h；(15)呼吸衰竭：定義為平靜呼吸室內(nèi)空氣時(shí)，PO2<60 mmHg或伴PCO2≥50 mmHg；(16)心功能衰竭：定義為心臟擴(kuò)大，射血分?jǐn)?shù)<40%；(17)急性腎衰：定義為尿量<20 mL/h或80 mL/4 h；(18)肝損傷：定義為血清轉(zhuǎn)氨酶超過正常上限5倍或膽紅素超過正常上限2倍。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共3 901例CAP患者納入分析，男性占53.2%(2 075/3 901)，年齡中位數(shù)為66.0歲(IQR：53.0～78.0歲)。其中AS-CAP占5.9%(231例)。

2.2 兩組患者人口學(xué)特征及病情嚴(yán)重程度比較 相比于非AS-CAP組，AS-CAP組患者年齡較輕，多為女性，吸入因素、1年內(nèi)CAP病史和吸入糖皮質(zhì)激素使用史比例高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；基礎(chǔ)病、病情嚴(yán)重性程度比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1AS-CAP和非AS-CAP患者人口學(xué)特征及病情嚴(yán)重程度比較[例(%)]

Table1Comparison in demographic characteristics and disease severity between AS-CAP and non-AS-CAP patients(No. of cases [%])

變量AS-CAP(n=231)非AS-CAP(n=3 670)χ2/tP男性95(41.1)1 980(54.0)14.3570.000年齡(歲,IQR)63.0(56.0～72.0)66.0(53.0～78.0)-2.1540.032 ≥65歲106(45.9)1 925(52.5)3.7530.057基礎(chǔ)病 心血管病43(18.6)815(22.2)1.6350.220 糖尿病23(10.0)357(9.7)0.0130.909 腦血管疾病10(4.3)201(5.5)0.5600.454 慢性肝病2(0.9)38(1.0)0.0001.000 慢性腎病4(1.7)129(3.5)2.0990.147 惡性實(shí)體腫瘤4(1.7)78(2.1)0.0280.866近90 d急診住院≥2 d17(7.4)267(7.3)0.0020.962近30 d接受靜脈抗菌藥物、化學(xué)治療或者傷口護(hù)理33(14.3)406(11.1)2.2600.133接受血液透析治療0(0.0)26(0.7)0.7510.386居住養(yǎng)老院或長期護(hù)理機(jī)構(gòu)0(0.0)14(0.4)0.1390.709

續(xù)表1 (Table 1， Continued)

PSI：肺炎嚴(yán)重性指數(shù)；*：采用Fisher確切概率法；CURB-65評分：AS-CAP組、非AS-CAP組分別為224、3 521例;PSI分級：AS-CAP組、非AS-CAP組分別為165、2 263例

2.3 兩組患者臨床和影像學(xué)特征比較 與非AS-CAP組比較，AS-CAP組患者發(fā)生胸腔積液比例低。其他臨床癥狀體征和實(shí)驗(yàn)室檢查方面，兩組患者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 AS-CAP和非AS-CAP患者臨床及影像學(xué)特征比較[例(%)]

2.4 病原體分布 6.9%(16/231)的AS-CAP和8.3%(306/3 670)的非AS-CAP患者獲得病原學(xué)診斷。兩組患者分離病原菌均以肺炎鏈球菌為最常見。見表3。

表3AS-CAP和非AS-CAP患者病原體分布情況(株)

Table3Pathogenic distribution of AS-CAP and non-AS-CAP patients (No. of isolates)

病原體AS-CAP非AS-CAP革蘭陽性菌 肺炎鏈球菌764 金黃色葡萄球菌236 其他鏈球菌213 腸球菌屬05革蘭陰性菌 肺炎克雷伯菌138 陰溝腸桿菌019 銅綠假單胞菌118 不動(dòng)桿菌屬08 大腸埃希菌137 變形桿菌屬06 流感嗜血桿菌02 嗜麥芽窄食單胞菌02 卡他莫拉菌01不典型病原體 肺炎支原體05 軍團(tuán)菌01呼吸道病毒 甲型流感病毒138 乙型流感病毒05 腺病毒13 鼻病毒05合計(jì)16306

2.5 臨床結(jié)局 AS-CAP組與非AS-CAP組患者在機(jī)械通氣、并發(fā)癥、入住ICU以及30天病死率方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4。

2.6 AS-CAP患者30天死亡危險(xiǎn)因素單因素分析 與生存組相比，死亡組男性、腦血管病、慢性肝病、吸入因素和影像學(xué)空洞比例更高，PSI分級更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表5。年齡、其他基礎(chǔ)病和臨床及影像學(xué)特征方面比較，兩組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4AS-CAP和非AS-CAP患者臨床結(jié)局的比較[例(%)]

Table4Comparison in clinical outcomes between AS-CAP and non-AS-CAP patients(No. of cases [%])

變量AS-CAP(n=231)非AS-CAP(n=3 670)統(tǒng)計(jì)量P機(jī)械通氣 無創(chuàng)機(jī)械通氣14(6.1)188(5.1)0.3890.533 有創(chuàng)機(jī)械通氣5(2.2)101(2.8)0.2840.594并發(fā)癥 呼吸衰竭21(9.1)395(10.8)0.6380.425 心力衰竭16(6.9)248(6.8)0.0100.921 急性心梗1(0.4)23(0.6)0.0001.000 腦卒中0(0.0)26(0.7)0.7510.386 急性腎衰竭1(0.4)52(1.4)0.9220.337 肝損傷0(0.0)43(1.2)1.7670.184 膿毒性休克0(0.0)19(0.5)0.3710.542入住ICU12(5.2)225(6.1)0.3340.564 ICU住院時(shí)間(d)9.0(4.0～12.0)9.0(4.0～17.0)-0.1730.863 住院時(shí)間(d)10.0(8.0～14.0)10.0(8.0～14.0)-0.4780.63330天病死率5(2.2)147(4.0)0.9670.161

3 討論

本研究為目前國內(nèi)最大規(guī)模的關(guān)于哮喘對社區(qū)獲得性肺炎疾病特征和結(jié)局影響的多中心、回顧性研究，涉及人口學(xué)、病情嚴(yán)重性、臨床和影像學(xué)特征、病原學(xué)分布以及臨床結(jié)局各個(gè)方面。研究人群既包括青壯年，也包括14歲以上的青少年和老年人群，包括普通病房和ICU的患者。研究發(fā)現(xiàn)，AS-CAP、非AS-CAP臨床特征和結(jié)局基本相似，合并哮喘不增加CAP的病情嚴(yán)重性和病死率；除PSI分級之外，吸入因素可能也是AS-CAP患者30天病死率的危險(xiǎn)因素，有助于臨床醫(yī)生對預(yù)后進(jìn)行早期評估。

研究顯示，AS-CAP患者多為女性，總體年齡較輕，既往多有ICs使用史，一年內(nèi)有反復(fù)發(fā)生CAP病史。多項(xiàng)研究[17-20]證實(shí),哮喘患者發(fā)生CAP的風(fēng)險(xiǎn)增高。一項(xiàng)針對65歲以上老年人群為期三年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，合并支氣管哮喘能增加該人群發(fā)生肺炎的風(fēng)險(xiǎn)(RR= 4.2, 95%CI=3.3-5.4)[19]?；诖髽颖救巳旱牟±龑φ昭芯縖18]顯示，哮喘本身是獨(dú)立于吸入糖皮質(zhì)激素之外增加CAP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=2.33,P=0.001)。 哮喘患者氣道黏膜上皮細(xì)胞和黏膜下組織膠原沉積，杯狀細(xì)胞增生，氣道黏液分泌增加，黏液構(gòu)成改變導(dǎo)致黏液黏稠以及纖毛運(yùn)動(dòng)障礙，均使氣道清除功能下降，氣道阻塞；加上慢性炎癥的影響，局部免疫功能受損，導(dǎo)致對病原體的易感性增加，肺炎發(fā)生率增高。長期使用ICs能增加肺炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，這一點(diǎn)在慢性阻塞性肺疾病患者中已經(jīng)得到較充分的研究[21-22]，但在哮喘方面還存在爭議。Almirall等[23]發(fā)現(xiàn)，哮喘患者肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高與抗膽堿能吸入藥物相關(guān)，但與使用糖皮質(zhì)激素?zé)o關(guān)。Qian等[24]大樣本回顧性研究顯示，不管是吸入布地奈德還是氟替卡松，都增加哮喘患者發(fā)生肺炎的風(fēng)險(xiǎn)，且這種風(fēng)險(xiǎn)隨著吸入劑量的增加而增高。O’Byrne等[25]研究也支持吸入糖皮質(zhì)激素增加哮喘患者肺炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。本組研究提示在哮喘-吸入糖皮質(zhì)激素-發(fā)生肺炎之間的確存在某種聯(lián)系，但具體機(jī)制還有待進(jìn)一步闡明。

表5 AS-CAP患者30天死亡危險(xiǎn)因素的單因素分析

*：采用Fisher確切概率法

研究結(jié)果顯示，AS-CAP患者和非AS-CAP患者的臨床癥狀相似。發(fā)熱、血白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原水平以及影像學(xué)多葉段浸潤情況兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示雖然哮喘患者存在持續(xù)的氣道炎癥，但是發(fā)生CAP后體內(nèi)炎癥反應(yīng)的程度較非哮喘患者并無明顯增高。體現(xiàn)病情嚴(yán)重性的PSI分級/CURB-65評分，以及主要臨床結(jié)局(機(jī)械通氣、入住ICU和30天病死率等)兩組情況也非常接近。本組AS-CAP發(fā)生胸腔積液的比例低于非AS-CAP者。既往[26-27]研究表明，使用糖皮質(zhì)激素能降低肺炎患者發(fā)生胸腔積液的概率。實(shí)驗(yàn)表明，糖皮質(zhì)激素能抑制氣道核因子κB(NF-κB)的表達(dá)，進(jìn)而抑制白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8等一系列細(xì)胞因子的產(chǎn)生。而上述細(xì)胞因子在趨化中性粒細(xì)胞進(jìn)入胸膜腔和炎癥滲出產(chǎn)生胸腔積液過程中具有關(guān)鍵作用[28]。AS-CAP組有11.3%的患者長期使用糖皮質(zhì)激素，或許能部分解釋為何該組人群胸腔積液發(fā)生率較低。在本研究中，AS-CAP患者30天病死率為2.2%，與研究[29-32]報(bào)道1%～4%的病死率一致。研究[26,29,32]顯示，相比于非AS-CAP，合并哮喘的CAP患者病死率并無明顯增高，甚至更低。本研究結(jié)果也支持上述結(jié)論，合并哮喘不顯著增加CAP患者30天病死率。機(jī)制尚不清楚，使用ICs可能并不影響病死率[29-31]。

本研究結(jié)果顯示，僅6.9%的AS-CAP患者和8.3%的非AS-CAP患者獲得病原學(xué)診斷，肺炎鏈球菌是最主要的致病菌，與Terraneo等[32]研究結(jié)果一致，合并哮喘的CAP患者病原學(xué)譜和無哮喘的CAP患者無異。因此認(rèn)為，哮喘患者發(fā)生CAP后，仍然可以遵循目前中國CAP指南選擇經(jīng)驗(yàn)性抗感染藥物。研究[17,20,33-34]證實(shí)，哮喘患者對肺炎鏈球菌易感性增高，更容易發(fā)生侵襲性肺炎鏈球菌感染?？赡艿臋C(jī)制包括：(1)慢性炎癥導(dǎo)致氣道重塑，伴隨氣道纖毛運(yùn)動(dòng)障礙、黏液分泌過多和氣道阻塞導(dǎo)致對病原體的清除功能下降。氣道的結(jié)構(gòu)異常還導(dǎo)致對病毒的易感性增加，為肺炎鏈球菌感染創(chuàng)造條件。(2)糖皮質(zhì)激素的使用可增加哮喘患者氣道內(nèi)肺炎鏈球菌定植，局部免疫功能抑制也可引起侵襲性感染。(3)哮喘患者固有免疫和適應(yīng)性免疫功能的削弱，也在侵襲性肺炎鏈球菌感染中發(fā)揮作用。

本組研究結(jié)果顯示，除了PSI分級，吸入因素也是與AS-CAP患者30天病死率相關(guān)的危險(xiǎn)因素。研究[35-37]表明，通過精細(xì)的檢查，如胃鏡、食道pH值監(jiān)測、吞咽功能檢查等，哮喘患者可能存在普遍的胃食管反流和吸入現(xiàn)象。本研究中具有明確吸入因素的哮喘患者僅占3.5%，主要是因?yàn)閷?dǎo)致可能引起吸入的相關(guān)疾病診斷不足。盡管如此，吸入比例仍高于非AS-CAP組。吸入性肺炎病原體常為厭氧菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、革蘭陰性桿菌等，耐藥程度高[38-39]，初始抗感染方案常覆蓋不全，導(dǎo)致合理的經(jīng)驗(yàn)性治療延遲，病死率升高。另外，吸入肺炎患者通常年齡更大，基礎(chǔ)病多，肺炎嚴(yán)重性指數(shù)更高。Lanspa等[40]多中心研究納入了5 185例CAP，其中415例為吸入肺炎，吸入肺炎患者ICU住院率和住院期間病死率均高于非吸入肺炎患者。

本研究也具有一些缺陷：(1)盡管樣本量大，但是回顧性研究，具有回顧性研究的天然缺陷。如有些患者出院診斷可能僅寫“肺部病變”或“肺部陰影”，采用本研究的檢索方法可能會(huì)遺漏少量CAP病例，增加選擇性偏倚。(2)實(shí)際臨床管理中，由于臨床醫(yī)生病原學(xué)診斷意識(shí)淡薄、技術(shù)手段受限，病原學(xué)診斷率低，本研究獲得的病原學(xué)不能完全代表真實(shí)的CAP病原學(xué)分布。(3)本研究人群均為住院患者，所得結(jié)論不能直接推廣到門急診患者。(4)由于缺少肺功能資料，無法根據(jù)患者的肺功能進(jìn)行分層分析。研究[41]顯示，重度哮喘和輕中度哮喘患者合并下呼吸道感染時(shí)可能具有不同的病原學(xué)分布。(5)本研究排除了免疫缺陷患者以及合并慢性阻塞性肺疾病的患者，故結(jié)論不適用于長期口服糖皮質(zhì)激素的哮喘患者和重疊綜合征的患者。

總之，本組研究結(jié)果為臨床醫(yī)生認(rèn)識(shí)AS-CAP的臨床特征和評估預(yù)后提供了基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，但還需進(jìn)一步開展大樣本、前瞻性研究加以證實(shí)。