MicroRNAs在糖尿病潰瘍愈合中作用的研究進(jìn)展

邢燁 袁娜 韓睿

[摘要] 糖尿病潰瘍是糖尿病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，但目前缺乏有效治療手段，且治療費(fèi)用高昂。MicroRNAs（miRNAs）在糖尿病潰瘍的愈合過程中發(fā)揮重要作用，通過調(diào)控靶基因的表達(dá)，對生長因子和細(xì)胞因子、信號通路等進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而影響止血、抗炎、增殖和重塑等潰瘍愈合的各個(gè)階段，本文分別就miRNAs對糖尿病潰瘍愈合的促進(jìn)和抑制作用的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，旨在為糖尿病潰瘍的治療及療效評判方面提供新的思路。

[關(guān)鍵詞] 糖尿病;潰瘍;創(chuàng)面愈合;微小RNAs;

[中圖分類號] R587? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）08（a）-0058-04

[Abstract] Diabetic ulcer is one of the most serious complications of diabetes mellitus， but there is a lack of effective treatment and the cost of treatment is high. MicroRNAs （miRNAs） plays an important role in the healing process of diabetic ulcer. Through regulating the expression of target genes， regulating growth factors， cytokines， signal pathways and so on， thus affecting hemostasis and anti-inflammation. In this paper， the promotion and inhibition of miRNAs on diabetic ulcer healing are reviewed in order to provide new ideas for the treatment and curative effect evaluation of diabetic ulcer.

[Key words] Diabetes mellitus; Ulcer; Wound healing; MicroRNAs

隨著人口老齡化加速和生活水平提高，糖尿病發(fā)病率迅速上升，已成為一個(gè)流行病。糖尿病患者傷口愈合能力嚴(yán)重受損，這些損傷進(jìn)一步發(fā)展為糖尿病潰瘍，往往導(dǎo)致住院率、截肢率、致死率增加，約85%的截肢由糖尿病足潰瘍引起[1]，從而給家庭和社會(huì)帶來嚴(yán)重的精神及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

傷口愈合是對損傷的生理性修復(fù)反應(yīng)，涉及止血、細(xì)胞遷移增殖、血管生成、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）沉積和再上皮化等多個(gè)程序[2]。MicroRNAs（miRNAs）是糖尿病潰瘍愈合的重要參與者，在高糖環(huán)境下，它們的表達(dá)和功能都會(huì)被改變。故本文就目前關(guān)于miRNAs與糖尿病潰瘍愈合的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 糖尿病潰瘍的發(fā)生及愈合機(jī)制

糖尿病潰瘍通常起源于糖尿病周圍神經(jīng)病變、糖尿病血管病變和感染。長期血糖控制不良引起神經(jīng)纖維損傷，使得患者出現(xiàn)感覺減退，增加了皮膚受損的概率。持續(xù)高血糖狀態(tài)導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、平滑肌異常、血管收縮及血漿高凝狀態(tài)，引起閉塞性動(dòng)脈疾病，導(dǎo)致糖尿病潰瘍的形成，組織缺血缺氧又造成潰瘍加重。糖尿病影響正常的白細(xì)胞功能和免疫功能，患者抵抗力低，感染容易發(fā)生和擴(kuò)散。三者相互作用導(dǎo)致了糖尿病潰瘍的發(fā)生及進(jìn)展。糖尿病潰瘍愈合困難是治療的難點(diǎn)，其特點(diǎn)是不能及時(shí)有序地自我修復(fù)，潰瘍愈合需要循環(huán)、營養(yǎng)、免疫的共同作用，分為四個(gè)動(dòng)態(tài)重疊的階段：止血、炎癥、增殖和重塑，任意一個(gè)階段的缺失都會(huì)導(dǎo)致潰瘍無法愈合[3]。潰瘍愈合不良不能完全用葡萄糖穩(wěn)態(tài)作用來解釋，目前眾多研究表明miRNAs參與了糖尿病潰瘍愈合各階段的調(diào)控。

2 miRNA的結(jié)構(gòu)與功能

miRNA是一種長度為18～25個(gè)核苷酸的非編碼RNA序列，可與靶基因mRNA的3′非翻譯區(qū)（UTR）結(jié)合，引起靶基因的降解或抑制其翻譯，miRNAs在進(jìn)化上是保守的，這表明它們對靶基因的調(diào)控不隨時(shí)間推移而改變。miRNAs在真核生物的生理和病理過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，如器官發(fā)育、細(xì)胞分化、信號傳導(dǎo)、代謝和腫瘤發(fā)生等。miRNAs在創(chuàng)傷愈合中起著重要的調(diào)控作用，高糖刺激下，miRNAs會(huì)引起靶基因正常表達(dá)能力的改變，導(dǎo)致糖尿病潰瘍愈合的各階段受到影響[4]。下面分別就miRNAs對糖尿病潰瘍愈合的促進(jìn)和抑制作用的相關(guān)研究做如下介紹。

3 促進(jìn)糖尿病潰瘍愈合的miRNAs

miRNAs通過上調(diào)或下調(diào)某些基因的表達(dá)，激活特定的信號通路，對糖尿病潰瘍的愈合發(fā)揮了促進(jìn)作用。

3.1 止血期

在皮膚屏障被突破后立即發(fā)生，凝血機(jī)制被激活，通過凝血級聯(lián)形成纖維蛋白凝塊，血凝塊保證了一個(gè)臨時(shí)的基質(zhì)結(jié)構(gòu)，釋放生長因子和細(xì)胞因子，如血小板衍生生長因子（PDGF）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）等，動(dòng)員免疫細(xì)胞進(jìn)入損傷部位，防止血液的持續(xù)流失。雖然目前調(diào)控止血期的miRNAs尚未明確，但與血栓形成有關(guān)的幾個(gè)miRNAs可能起到相關(guān)作用[5]。例如miR-96可與囊泡相關(guān)膜蛋白8的3′UTR結(jié)合，發(fā)揮對血小板反應(yīng)性的調(diào)節(jié)作用;miR-223與人P2Y12受體mRNA的3′UTR結(jié)合，調(diào)節(jié)血小板生成[6]。

3.2 炎癥期

發(fā)生在傷后1～3 d，在此期間免疫系統(tǒng)識別并消除感染病原體和受損細(xì)胞，免疫細(xì)胞以有序的方式與皮膚細(xì)胞相互作用，中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞通過產(chǎn)生各種各樣的蛋白酶和活性氧來抵御微生物的污染，并參與細(xì)胞碎片的吞噬[7]。以下miRNAs參與了糖尿病創(chuàng)面愈合的炎癥期調(diào)控。

Li等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，DFU中miR-132的水平明顯低于正常急性創(chuàng)面（P = 0.0081），瘦素受體缺乏（db/db）糖尿病小鼠的皮膚創(chuàng)傷中miR-132的水平同樣明顯低于野生型小鼠。在db/db小鼠傷口邊緣皮下注射miR-132，可以減少過度的炎性反應(yīng)，同時(shí)增加創(chuàng)面邊緣角質(zhì)形成細(xì)胞增殖，顯著促進(jìn)傷口愈合（P = 0.0014），其機(jī)制考慮為miR-132通過抑制NF-κB通路，使趨化因子的產(chǎn)生減少和抑制白細(xì)胞吸收。Li等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-21可能通過程序性死亡因子4調(diào)節(jié)NF-κB的表達(dá)，在糖尿病潰瘍的治療中起抗炎作用。Xu等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，miR-146a在糖尿病小鼠傷口中的表達(dá)明顯下調(diào)，其表達(dá)降低可能是造成糖尿病創(chuàng)面出現(xiàn)異常炎性反應(yīng)的原因之一。用間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）治療糖尿病傷口可以使miR-146a表達(dá)顯著提高，并促進(jìn)傷口愈合。Shanmugam等[11]的研究證實(shí)，miR-16能抑制環(huán)氧合酶-2的表達(dá)，顯示出全身抗炎作用。病原體消除后，必須終止炎癥，才能繼續(xù)愈合。炎癥期向增殖期的過渡是潰瘍愈合的一個(gè)關(guān)鍵控制點(diǎn)，炎癥的消退有利于傷口進(jìn)入增殖期。相反，過度和持續(xù)的炎性反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致不能進(jìn)入增殖期，這可能導(dǎo)致傷口遷延不愈。miRNAs除了參與抗炎外，最重要的是，它們還釋放生長因子和細(xì)胞因子，啟動(dòng)傷口修復(fù)的增殖階段。

3.3 增殖期

發(fā)生在傷后4～21 d，包括再上皮化、肉芽組織的形成和血管網(wǎng)絡(luò)的恢復(fù)。首先角質(zhì)形成細(xì)胞在受損的真皮上遷移形成新的血管，新血管與成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞相關(guān)的毛細(xì)血管芽用肉芽組織取代纖維蛋白基質(zhì)，在修復(fù)后期形成新的基質(zhì)。

Li等[12]研究發(fā)現(xiàn)miR-132在炎癥期表達(dá)上調(diào)，在增殖期達(dá)到高峰，通過增加STAT3和ERK通路的活性，促進(jìn)了角質(zhì)形成細(xì)胞的生長。采用小鼠和人離體創(chuàng)面模型，發(fā)現(xiàn)miR-132被抑制會(huì)導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞增殖不足。Tao等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，miR-126-3p通過AKT和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2促進(jìn)血管生成、內(nèi)皮細(xì)胞增殖遷移，miR-126-3p過度表達(dá)促進(jìn)糖尿病小鼠創(chuàng)面愈合。Icli等[14]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，miR-26a在糖尿病創(chuàng)面中的表達(dá)增加，并證明了miR-26a通過局部中和誘導(dǎo)糖尿病小鼠的血管生成，進(jìn)而促進(jìn)創(chuàng)面愈合，提示miR-26a可能參與了早期內(nèi)皮功能障礙的修復(fù)及血管再生反應(yīng)。Wang等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，miR-27b通過TSP-1的抑制、導(dǎo)向蛋白6A的表達(dá)和p66shc依賴性線粒體氧化應(yīng)激等途徑，改善了骨髓源性血管生成細(xì)胞（BMAC）血管生成受損，增強(qiáng)了BMAC在2型糖尿病小鼠創(chuàng)面愈合中的作用。Madhyastha等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，miR-21在糖尿病皮膚中表達(dá)增加，但在糖尿病創(chuàng)面愈合過程中表達(dá)降低，miR-21通過靶向金屬蛋白酶組織抑制劑3和T細(xì)胞淋巴瘤侵襲轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)因子1促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞遷移，使創(chuàng)面愈合加快。

3.4 重塑期

從傷后21 d開始，持續(xù)一年或更長時(shí)間。該階段主要特征是成熟膠原的有序沉積，前期的臨時(shí)支架組織經(jīng)過基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）翻轉(zhuǎn)，Ⅲ型膠原轉(zhuǎn)化Ⅰ型膠原，傷口被Ⅰ型膠原組成的基質(zhì)所代替[17]。MMPs水平升高會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)成分降解，破壞愈合過程。在糖尿病的傷口中，MMPs活性增加，血管生成減少，角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖遷移減少[3]。TGF-β可促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞分化，促進(jìn)傷口收縮和缺陷填充，但TGF-β在糖尿病慢性創(chuàng)傷中受到抑制，導(dǎo)致糖尿病潰瘍中大量的分子出現(xiàn)異常，使修復(fù)過程受到影響。

Xu等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，miR-29b表達(dá)與MMP-9基因表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，在糖尿病創(chuàng)面和糖尿病成纖維細(xì)胞中miR-29b表達(dá)降低，用MSCs治療的糖尿病創(chuàng)面miR-29b明顯升高，提示MSCs可通過增加miR-29b的表達(dá)來促進(jìn)糖尿病創(chuàng)面愈合。Honda等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，miR-196a在糖尿病患者中的過度表達(dá)，可下調(diào)成纖維細(xì)胞Ⅰ型和Ⅲ型膠原的表達(dá)，從而促進(jìn)傷口愈合。Caskey等[20]的試驗(yàn)通過誘導(dǎo)反復(fù)損傷，研究了糖尿病創(chuàng)傷與非糖尿病傷口中膠原合成的關(guān)系，這種損傷方法使糖尿病創(chuàng)面中miR-25和miR-29a減少，并降低了TGF-β1、Smad 3等的表達(dá)。上述的miRNAs通過參與抗炎、促血管再生、再上皮化和膠原沉積等機(jī)制的調(diào)控，在糖尿病潰瘍愈合過程中起到了積極的作用。

4 抑制糖尿病潰瘍愈合的miRNAs

同時(shí)也有miRNAs通過引起血管內(nèi)皮功能障礙、維持炎癥狀態(tài)及抑制角質(zhì)形成細(xì)胞遷移和再上皮化，打破了愈合各階段的平衡，造成糖尿病潰瘍愈合困難。

4.1 炎癥期

糖尿病的特征在于慢性低度炎癥狀態(tài)和損傷后炎性反應(yīng)的延長，這對傷口閉合是有害的。Ramirez等[21]的研究發(fā)現(xiàn)金黃色葡萄球菌在糖尿病潰瘍中具有抑制傷口閉合和誘導(dǎo)miR-15b-5p的作用，通過抑制下游靶點(diǎn)IKBKB、WEE 1等，誘導(dǎo)miR-15b-5p在創(chuàng)面處表達(dá)，導(dǎo)致炎癥狀態(tài)持續(xù)。Ye等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，miR-155抑制劑組創(chuàng)面愈合速度快于糖尿病組和正常血糖組（P < 0.05），同時(shí)觀察到炎癥細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的表達(dá)下調(diào)，表明抑制miR-155具有減輕炎性反應(yīng)的潛力。Dangwal等[23]研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者創(chuàng)面中，miR-191與CRP和促炎癥細(xì)胞因子增加有關(guān)，會(huì)延緩創(chuàng)面組織修復(fù)。持續(xù)的炎癥狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞分化和激活的管制被解除，抗炎機(jī)制能使炎癥消退，并進(jìn)展至修復(fù)階段，未能順利進(jìn)展是糖尿病傷口難以愈合的原因之一。

4.2 增殖、重塑期

糖尿病傷口中的成纖維細(xì)胞表現(xiàn)出增殖減少，細(xì)胞凋亡增加和遷移能力下降。角質(zhì)形成細(xì)胞增殖增加但分化減少，遷移能力受損。生長因子表達(dá)和功能水平降低，這些因素可能導(dǎo)致傷口修復(fù)緩慢[2]。Pizzino等[24]將抗miRNAs（抗miR-15b、抗miR-200b或抗miR-15b/200b）應(yīng)用于糖尿病小鼠皮膚傷口邊緣，發(fā)現(xiàn)抑制miR-15b和miR-200b可改善糖尿病傷口的愈合。Xu等[18]在糖尿病小鼠創(chuàng)面愈合反應(yīng)中，發(fā)現(xiàn)miR-15b表達(dá)上調(diào)，miR-15b水平的升高與其促血管生成靶基因的表達(dá)下降密切相關(guān)，使用MSCs治療糖尿病創(chuàng)面可使愈合改善，并且使miR-15b的表達(dá)水平顯著降低，提示miR-15b表達(dá)增加可能造成血管生成異常及愈合受損。Zhu等[25]發(fā)現(xiàn)miR-205-5p通過與血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）mRNA的3′-UTR相互作用，抑制VEGF蛋白的翻譯，抗miR-205-5p表達(dá)能顯著增加MSCs分泌VEGF，從而增強(qiáng)MSCs對糖尿病小鼠創(chuàng)面的治療作用。Sundaram等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，卵泡抑素樣1（FSTL 1）的表達(dá)可促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的遷移，而FSTL 1和miR-198的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，miR-198未切斷和FSTL 1缺乏會(huì)導(dǎo)致慢性糖尿病性潰瘍患者纖溶功能下降和基質(zhì)沉積受損，造成傷口無法愈合。Lucas等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，與急性創(chuàng)面比較，miR-92a在慢性傷口中有明顯的上調(diào)，可通過抑制miR-92a促進(jìn)糖尿病小鼠血管生成和創(chuàng)面愈合。Liu等[28]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，miR-203在DFU患者的皮膚標(biāo)本中有較高的表達(dá)，miR-203在基底層的過表達(dá)，可使細(xì)胞失去增殖能力，miR-203的缺失或敲除可調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞從基底層向上層的過渡，miR 203在糖尿病足中的表達(dá)水平與糖尿病足潰瘍的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。Moura等[29]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，體外抑制miR-155可增加人角質(zhì)形成細(xì)胞的愈合，局部抑制miR-155在創(chuàng)面中的表達(dá)，可增加小鼠成纖維細(xì)胞生長因子7蛋白的表達(dá)，顯著促進(jìn)糖尿病創(chuàng)面的愈合。以上研究提示，特殊的miRNA控制失調(diào)是破壞糖尿病潰瘍愈合的原因之一。

5 總結(jié)與展望

自從1993年miRNAs被發(fā)現(xiàn)，人們對其產(chǎn)生了濃厚興趣，miRNAs在信號通路、組織結(jié)構(gòu)、生長控制和疾病調(diào)節(jié)中的重要作用已被證明，大量的miRNAs及其相關(guān)靶點(diǎn)已被發(fā)現(xiàn)，一些特定的miRNAs為糖尿病潰瘍愈合的調(diào)控者。miRNAs在血液、唾液、尿液等各種生物液中循環(huán)[30]，采血并使用PCR方法檢測miRNAs簡便易行并具有高度的靈敏性，miRNAs作為生物標(biāo)志物，監(jiān)測糖尿病潰瘍進(jìn)展及評判療效具有廣闊前景。

目前miRNAs與潰瘍愈合的研究仍存在一定局限，大部分實(shí)驗(yàn)均使用小鼠模型，小鼠和人的傷口愈合方式不同，小鼠通過表皮的收縮來愈合，而人的傷口則通過肉芽組織來愈合，且參與小鼠和人類皮膚愈合調(diào)控的可能是不同的miRNAs。盡管miRNAs在進(jìn)化上是保守的，但miRNAs的靶基因mRNAs可能不太保守[31]，故應(yīng)該對人類皮膚模型進(jìn)行研究，以驗(yàn)證小鼠miRNAs的研究結(jié)論，并將其轉(zhuǎn)化為有用的臨床治療方法。

糖尿病潰瘍愈合不良會(huì)導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降，死亡率上升，盡管目前糖尿病潰瘍的治療取得了一定的進(jìn)展，但現(xiàn)有的方法治療效果有限，雖然還有很多關(guān)于miRNAs的機(jī)制尚不清楚，但隨著研究的深入，相信在不久的將來會(huì)有更多有效的治療方法被應(yīng)用于臨床，使糖尿病潰瘍愈合這一醫(yī)學(xué)難題得以破解。

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（收稿日期：2019-05-03? 本文編輯：李亞聰）