HOTAIR在乳腺癌中的研究進展

苗惠 陳健

[摘要] 乳腺癌被視作現(xiàn)代女性第一疾病，據(jù)統(tǒng)計，其發(fā)病率以極快的速度提高，致死率更是高達0.114‰，已然成為現(xiàn)代女性健康和幸福生活的主要破壞者。因此，對乳腺癌的演變機制進行研究和分析，能夠非常有效地推動乳腺癌及其病因?qū)W等多方面的研究進程。目前，在一些癌癥研究中，其病癥的發(fā)生和惡化與lncRNAs在其表征過程中發(fā)生失調(diào)存在緊密的聯(lián)系。HOTAIR（即Hox轉(zhuǎn)錄反義RNA）在Hox的基因中固然存在，其本質(zhì)是一種通過反式激活的lncRNA與PRC2/LSD1結(jié)合，使染色體狀態(tài)重編，并促進上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化并參與細胞生長的生物學(xué)過程，是目前癌癥的核心領(lǐng)域。本文就HOTAIR與乳腺癌關(guān)系的相關(guān)研究作以下綜述。

[關(guān)鍵詞] HOTAIR;乳腺癌;研究進展

[中圖分類號] R737.9? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）08（a）-0054-04

[Abstract] Breast cancer is regarded as the first disease of modern women. According to statistics， its incidence rate is increasing at an extremely fast rate， and the mortality rate is as high as 0.114‰， which has become the main destroyer of modern women′s health and happy life. Therefore， the study and analysis of the evolution mechanism of breast cancer can effectively promote the research proces of breast cancer and its etiology and other aspects. At present， in some cancer studies， the occurrence and deterioration of the disease are closely related to the maladjustment of lncRNAs during their characterization. HOTAIR （Hox transcription antisense RNA） is exist in the Hox genes， its essence is a kind of biological process which can through the lncRNA trans activation combined with PRC2/LSD1， and reweave chromosome condition， promote epithelium-stroma transformation， and participate in the cell growth， is the core of the researchers studying cancer. This article reviews the research on the relationship between HOTAIR and breast cancer.

[Key words] HOTAIR; Breast cancer; Research progress

基因組學(xué)研究表明，在人類的基因組中，并不存在太多用于編碼蛋白質(zhì)的基因。雖然人類基因組中的蛋白質(zhì)編碼基因較少，但仍可轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生非編碼RNA（lncRNA）。根據(jù)長度大小，可以對調(diào)節(jié)的非編碼RNA進行分類，如果長度大于200 nt，則可以將該類非編碼RNA歸為長鏈非編碼RNA，如果長度小于200 nt，則可以將該類非編碼RNA歸為短鏈非編碼RNA。lncRNAs本身并不編碼小鼠DNA轉(zhuǎn)錄本中的蛋白質(zhì)，在通常情況下，可以在細胞質(zhì)或者細胞核中找到這些蛋白質(zhì)。根據(jù)現(xiàn)有的研究來看，在一些癌癥中，其病癥的發(fā)生和惡化與lncRNAs在其表征過程中發(fā)生失調(diào)存在緊密的聯(lián)系。在Hox基因中找到了這種Hox轉(zhuǎn)錄反義RNA，也被稱為HOTAIR，并且發(fā)現(xiàn)其是一種反式lncRNA。所以，本文在闡述的時候，首先闡述HOTAIR的發(fā)現(xiàn)、功能及其作用機制等方面，然后綜述乳腺癌的發(fā)生及其相關(guān)問題。

1 HOTAIR的發(fā)現(xiàn)

Birney等[1]利用高分辨微陣列技術(shù)研究和分析了11種成纖維細胞中的Hox基因簇轉(zhuǎn)錄的非編碼RNA，然后在12號染色體上發(fā)現(xiàn)了這種Hox轉(zhuǎn)錄反義RNA。與其他lncRNA不同的是，染色質(zhì)沉默是通過反式作用實現(xiàn)的，因此只有一條編碼lncRNA的DNA能被轉(zhuǎn)錄，Hox基因的序列并不存在于同一條DNA鏈上，所以被稱為HOTAIR。

Kampa等[2]認為長外顯子由兩個結(jié)構(gòu)域組成，A區(qū)為235 bp，B區(qū)為239 bp。其研究結(jié)果顯示，HOTAIR的外顯子1，外顯子3、4、5和116的B區(qū)與第二外顯子保守，外顯子基因序列差異顯著。Duret等[3]認為它可能是HOTAIR的核心功能區(qū)。

2 HOTAIR功能及其作用機制

2.1 HOTAIR結(jié)合PRC2/LSD1重編染色體狀態(tài)

Tsai等[4]對HOTAIR、PRC2和LSD這3個物質(zhì)間的聯(lián)系展開了分析，通過研究發(fā)現(xiàn)，HOTAIR能夠雙向的與其他物質(zhì)進行結(jié)合，即5′端和PRC2復(fù)雜組合結(jié)構(gòu)區(qū)域，具有結(jié)合的特異性，同時3′末端結(jié)構(gòu)域與LSD1核心組合復(fù)雜的HOTAIR也可以用作支架引導(dǎo)PRC2 LSD1形式復(fù)雜，和介導(dǎo)特定基因的化合物，并能夠使H3K27組蛋白賴氨酸甲基化，同時還可以使染色體H3賴氨酸甲基化。Chu等[5]研究指出染色體在一個封閉的狀態(tài)，進而起到沉默下游基因的作用。Kim等[6]經(jīng)過深入的研究和分析后指出，來源于上皮腫瘤中的HOTAIR能夠重編PRC2占位模式，從而使轉(zhuǎn)移能力得到促進，侵襲能力得到提高。Portoso等[7]經(jīng)過深入的研究和分析后指出，機體缺失PRC2蛋白會給HOTAIR的功能帶來巨大影響，因此可以認為PRC2和HOTAIR之間的作用是相互的。Zeng等[8]經(jīng)過深入的研究和分析后指出，在EZH2的修飾蛋白上，存在有EZH2和HOTAIR結(jié)合位點，EZH2由CDK1以細胞周期方式在絲氨酸（threonine）殘基345-487磷酸化。

2.2 HOTAIR促進上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程

當(dāng)機體的上皮組織出現(xiàn)腫瘤時，HOTAIR會促進干細胞形成，同時促進上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，因此，如果想要逆轉(zhuǎn)該過程，就可以從抑制HOTAIR入手。Pádua等[9]經(jīng)過深入的研究和分析后指出，HOTAIR的表達與TGF-1有關(guān)，當(dāng)對TGF-1進行治療時，HOTAIR的表達就會得到促進。當(dāng)機體患有乳腺癌的時候，乳腺癌細胞系中的siRNA會對HOTAIR進行干擾，從而導(dǎo)致了其表達功能喪失，阻斷TGF-1刺激的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程與克隆形成能力。當(dāng)機體患有結(jié)腸癌時，和非干細胞亞克隆HOTAIR的表達量比較，干細胞亞克隆HOTAIR表達量明顯要高很多。雖然研究人員取得了一些成績，但是依然無法徹底闡明HOTAIR是如何促進上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的。

2.3 HOTAIR同腫瘤抑制因子或miRNAs相互作用

Liu等[10]研究和分析提示，lncRNAs可以和miRNAs等非編碼RNAs產(chǎn)生作用，從而使其調(diào)節(jié)能力受到控制，同時還能干擾miRNAs，使其無法對腫瘤進行抑制。 Chiyomaru等[11]研究和分析指出，植物雌激素可以通過miR-34a和HOTAIR作用并下調(diào)原癌基因HOTAIR，從而實現(xiàn)對前列腺癌細胞的抑制作用;當(dāng)機體患有前列腺癌時，植物雌激素能夠下調(diào)HOTAIR表達，上調(diào)miR-34a表達，因此可以認為在利用植物雌激素進行治療的時候，miR-34a發(fā)揮著重要作用。通過熒光素酶報告基因可以明確，HOTAIR會和miR-34a在預(yù)期的位點結(jié)合，因此可以認為二者之間存在互相作用。

2.4 HOTAIR同BRCA1競爭

Rakha等[12]研究表明，由于BRCA 1基因存在，使HOTAIR的表征與患者家族的癌癥歷史存在一定關(guān)聯(lián)，在通常情況下，其會在乳腺等細胞中進行表達。BRCA1能夠?qū)θ旧w和DNA進行修復(fù)，若無法對DNA進行修復(fù)，則細胞本身可能導(dǎo)致破損，而且當(dāng)DNA的雙鏈非螺旋出現(xiàn)錯配時，BRCA1的修復(fù)作用將會十分關(guān)鍵。因此，HOTAIR與BRCA 1的結(jié)合，對乳腺癌有重要影響。

3 HOTAIR與乳腺癌

3.1 HOTAIR與乳腺癌侵襲及遠處轉(zhuǎn)移

Gupta等[13]的研究中，HOTAIR首次顯示乳腺癌發(fā)生的系統(tǒng)變化。在針對乳腺癌的各種基因表征所進行的各種深入研究中，研究者找到了其表達機制所存在的差異，并發(fā)現(xiàn)在乳腺癌轉(zhuǎn)移性表征中，HOTAIR的表達達到其他表征中的數(shù)百到數(shù)千倍，并且顯著比乳腺癌的原發(fā)灶高。王昌亮等[14]把研究關(guān)注點放在了當(dāng)乳腺癌腋窩淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移時HOTAIR的作用機制上，研究結(jié)果顯示，HOTAIR基因在乳腺癌組織中的高表達和陽性前哨淋巴結(jié)顯示HOTAIR與乳腺癌的發(fā)病及其浸潤過程存在著一定的聯(lián)系。洪偉等[15]研究和分析指出，乳腺癌細胞的多種分子生物學(xué)行為均與HOTAIR有關(guān)，不僅如此，還與腫瘤細胞的異質(zhì)性存在聯(lián)系，并且與相關(guān)信號進行轉(zhuǎn)換的過程，并與它們之間的實質(zhì)調(diào)控過程都存在關(guān)系。此外，還有Lu等[16]研究和分析指出，HOTAIR和CpG島甲基化在原發(fā)性乳腺癌中的表達水平與臨床病理特征無明顯相關(guān)性。Zhou等[17]認為能否通過HOTAIR的表征來對乳腺癌患者癌癥的復(fù)發(fā)或者癌細胞的轉(zhuǎn)移風(fēng)險進行判斷，仍然需要進行更加深入的研究和相關(guān)臨床實驗 。

3.2 HOTAIR與乳腺癌細胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化及干性維持

Yan等[18]闡述TGF–β可以促進HOTAIR的表達，并能夠促進乳腺癌細胞的上皮-間質(zhì)進行轉(zhuǎn)換。Zhao等[19]在研究過程中發(fā)現(xiàn)，如果能夠減少HOTAIR的表征，那么癌細胞上皮-間質(zhì)間轉(zhuǎn)化過程就會出現(xiàn)障礙，因此能夠抑制癌癥細胞的克隆，從而削弱癌癥細胞的干燥特性。楊韜等[20]研究和分析指出，HOTAIR的小干擾針對特定序列的HOTAIR能夠明顯的對其表征過程進行阻礙，而且還會對其增殖過程進行干擾，甚至加速其死亡，同時降低蛋白表達在細胞、上皮腫瘤細胞-基質(zhì)的反向轉(zhuǎn)換。

3.3 HOTAIR基因多態(tài)性與乳腺癌易感性

周云[21]通過對比數(shù)組相關(guān)病例實驗顯示，HOTAIR基因rs920778位點多態(tài)性與乳腺癌易感性有關(guān)，其和患者家族的癌癥患病歷史、患者自身生理特征及與生殖、生育、哺乳等相關(guān)情況有密切聯(lián)系，這些因素都對女性乳腺癌的患病和發(fā)病有重要影響。趙月鳴等[22]認為乳腺癌組織和前哨淋巴結(jié)組織中HOTAIR基因表達水平升高，乳腺癌組織中HOTAIR與Ki-67和孕激素受體呈正相關(guān)。Han等[23]研究提示乳腺癌細胞中HOTAIR表達較高，HOTAIR的下調(diào)能抑制乳腺癌細胞的增殖，侵襲和遷移，促進凋亡。

3.4 HOTAIR與乳腺癌藥物治療耐藥

Yan等[24]研究和分析指出，HOTAIR高表達與卵巢癌與對宮頸癌鉑類藥物耐藥關(guān)系的研究較少，而關(guān)于HOTAIR與乳腺癌相關(guān)治療中所使用的藥物及化療耐藥關(guān)系的研究比較多。梁國華等[25]已證明HOTAIR在許多ER中是陽性的。他莫昔芬耐藥乳腺癌細胞株和他莫昔芬治療失敗的乳腺癌組織均有高表達，體外研究表明同型半胱氨酸在雌激素缺乏的他莫昔芬耐藥乳腺癌細胞株中仍有高表達。與他莫昔芬耐藥呈正相關(guān)。Milevskiy等[26]認為HOTAIR和FOXM1的組合能夠更好地區(qū)分雌激素受體陽性乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療反應(yīng)者和非反應(yīng)者。Zhou等[27]認為HOTAIR表達在內(nèi)分泌抗性的細胞系模型中增加，故其能顯著增加乳腺癌的耐藥性呈正相關(guān)。Teschendorff等[28]認為HOTAIR在晚期腫瘤細胞中表達較高，通過靶向HOXD10有效增強MDA-MB231乳腺癌細胞的放射治療抵抗性，并通過Akt途徑加速腫瘤細胞的增殖，其是逆轉(zhuǎn)乳腺癌放射治療敏感性的有效靶點。

4 展望

經(jīng)過學(xué)者們多年的努力，HOTAIR和乳腺癌的相關(guān)研究取得了一系列有價值的進展，其相互之間的關(guān)聯(lián)性及其轉(zhuǎn)化原理、HOTAIR和BRCA1交互作用都已經(jīng)被成功揭示。但是，HOTAIR是如何表征及其進行調(diào)整和控制的基本原理，如何對癌細胞的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)換及其分子原理，仍然存在許多疑問，同時，從分子的角度來揭示HOTAIR和乳腺癌種類之間的關(guān)系，及HOTAIR在不同類型乳腺癌分子分類及其分子機制，HOTAIR在細胞核和細胞質(zhì)中的HOTAIR和HOTAIR功能的監(jiān)管機制的異同，這些課題也成為研究領(lǐng)域關(guān)注的焦點。在相關(guān)臨床治療中發(fā)現(xiàn)，對于不同類型的乳腺癌而言，HOTAIR的相關(guān)作用是否是一致的，其與相關(guān)臨床治療過程和藥物的使用是否有關(guān)聯(lián)，其與患者本身的生理情況存在潛在關(guān)系，這些疑問都還需要進一步的研究來解答。

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（收稿日期：2019-01-07? 本文編輯：封? ?華）