谷氨酸受體與精神分裂癥治療的研究進(jìn)展

王穎怡 呂欽諭 陸燕華 易正輝

[摘要] 精神分裂癥是一組病因未明的重性精神疾病，全球患病率1%，具有患病率高、致殘率高和社會負(fù)擔(dān)沉重等特點(diǎn)。目前臨床上使用的抗精神病藥物能夠很好的控制陽性癥狀，但是患者的陰性癥狀和認(rèn)知功能缺損仍未得到有效的治療。目前普遍認(rèn)為，精神分裂癥患者N-甲基-D-天冬氨酸受體功能低下是陰性癥狀和認(rèn)知功能缺損的主要原因。由此，谷氨酸受體也逐漸成為新一代抗精神病藥物研發(fā)的關(guān)鍵靶點(diǎn)。本文綜述了近年來調(diào)節(jié)谷氨酸受體相關(guān)藥物治療精神分裂癥的成功和失敗之處，以期為對今后臨床藥物應(yīng)用以及研究方向能有所啟發(fā)。

[關(guān)鍵詞] 精神分裂癥;陰性癥狀;認(rèn)知缺損;谷氨酸受體;N-甲基-D-天冬氨酸受體

[中圖分類號] R749.4? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）08（a）-0042-05

[Abstract] Schizophrenia is a group of serious mental diseases without specific causes， with a high prevalence rate， high disability rate and a heavy social burden. The global prevalence of schizophrenia is 1%. At present， antipsychotic drugs can well control the positive symptoms， but the negative symptoms and cognitive impairment of patients have not been effectively treated. Currently， it is generally believed that the defect of N-methyl D-aspartate receptor is the main cause of negative symptoms and cognitive impairment in patients with schizophrenia. Therefore， glutamate receptor has gradually become a key target for the development of a new generation of antipsychotic drugs. In this paper， we will summarize the progress of glutamate receptor-related drugs for schizophrenia in recent years in order to provide some suggestions for future clinic and researches in this field.

[Key words] Schizophrenia; Negative symptoms; Cognitive impairment; Glutamate receptor; N-methyl D-aspartate receptor

精神分裂癥是一組病因未明的重性精神疾病，全球患病率為1%，具有患病率高、致殘率高和社會負(fù)擔(dān)沉重等特點(diǎn)[1]。目前臨床上使用的抗精神病藥物主要是多巴胺受體拮抗藥物，雖然對幻覺、妄想等陽性癥狀有效，但是對于患者社會功能影響尤甚的陰性、認(rèn)知癥狀療效卻十分有限。陰性癥狀與認(rèn)知缺損的臨床表現(xiàn)相互重疊又互相影響，研究顯示[2]，有超過40%的精神分裂癥患者至少存在兩種或兩種以上的陰性癥狀，而較之陽性癥狀，陰性癥狀的緩解與患者后續(xù)社會功能及工作能力的聯(lián)系更加緊密[3]。缺乏對上述癥狀的有效治療意味著患者無法過上獨(dú)立的正常生活，這不僅給家庭帶來巨大壓力，也給社會帶來重大負(fù)擔(dān)。目前普遍認(rèn)為，N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl D-aspartate receptor，NMDAR）功能低下是陰性癥狀和認(rèn)知功能缺損的主要原因，由此，谷氨酸受體也逐漸成為新一代抗精神病藥物研發(fā)的關(guān)鍵靶點(diǎn)。本文綜述了近年來調(diào)節(jié)谷氨酸受體相關(guān)藥物治療精神分裂癥的成功和失敗之處，以期為對今后臨床藥物應(yīng)用以及研究方向能有所啟發(fā)。

1 精神分裂癥與谷氨酸受體

谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最豐富的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，通過結(jié)合離子型[N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）、海人藻酸受體（kainate receptor，KAR）、α-氨基-3羥基-5甲基-4異惡唑受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR）]和代謝型谷氨酸受體（metabotropic glutamate receptors，mGluRs）介導(dǎo)神經(jīng)元間信號傳遞，進(jìn)行信息的處理及加工。

雖然精神分裂癥的病因未明，但是大量證據(jù)表明，NMDAR功能減退可能與精神分裂癥的發(fā)生機(jī)制有關(guān)。NMDAR拮抗劑不僅能夠加重患者的精神癥狀，還能使健康人出現(xiàn)與精神分裂癥類似的多維度癥狀[4]，提示NMDAR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在精神分裂癥發(fā)病機(jī)制中的重要作用。但是直接作用于NMDAR的激動劑會產(chǎn)生神經(jīng)興奮性毒性和誘發(fā)癲癇，因此，目前調(diào)節(jié)谷氨酸受體的研發(fā)熱點(diǎn)主要集中在NMDAR上的甘氨酸調(diào)節(jié)位點(diǎn)（glycine modulatory site，GMS）以及mGluRs。本文主要就上述兩個(gè)靶點(diǎn)的藥物研究作一綜述。

2 NMDAR相關(guān)藥物

2.1 甘氨酸調(diào)節(jié)位點(diǎn)激動劑

NMDAR是由3種不同亞基構(gòu)成的異四聚體，其激活條件特殊，需要同時(shí)結(jié)合谷氨酸和甘氨酸。盡管內(nèi)源性甘氨酸濃度已經(jīng)很高，但是體內(nèi)的GMS卻遠(yuǎn)未達(dá)到飽和，證明了GMS激動劑治療精神分裂癥的可能性[5]。

目前，關(guān)于GMS激動劑的臨床試驗(yàn)已經(jīng)有70多項(xiàng)，主要包括甘氨酸、D-絲氨酸、D-丙氨酸、D-環(huán)絲氨酸，但結(jié)果尚無一致性。臨床前及小規(guī)模臨床研究均顯示GMS激動劑能夠改善患者的陽性、陰性癥狀以及認(rèn)知功能。美國國立精神衛(wèi)生研究所進(jìn)行了迄今為止最大規(guī)模的多中心安慰劑對照臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示不論D-環(huán)絲氨酸還是甘氨酸對陰性癥狀或認(rèn)知癥狀均無效果[6]。研究人員[7]發(fā)現(xiàn)D-環(huán)絲氨酸聯(lián)合氯氮平治療慢性精神分裂癥患者可能使患者的癥狀惡化。有學(xué)者提出[8]，氯氮平顯著高于其他抗精神病藥物的療效，可能是作用于谷氨酸受體，而當(dāng)聯(lián)合激動劑以后，過度激活NMDAR，導(dǎo)致谷氨酸過度釋放，產(chǎn)生神經(jīng)毒性，才會導(dǎo)致癥狀的惡化。

2.2 甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體-1抑制劑

人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸間隙的甘氨酸水平受到突觸前膜甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的調(diào)節(jié)，其中甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體-1（GlyT1）與調(diào)控突觸間隙甘氨酸濃度有關(guān)。GlyT1抑制劑能夠抑制突觸甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)，間接提高腦內(nèi)突觸間隙甘氨酸水平，激動GMS，進(jìn)而促進(jìn)NMDAR通道開放，改善精神分裂癥患者的癥狀[9]。

肌氨酸是甘氨酸合成和降解的中間產(chǎn)物，是一種內(nèi)源性的競爭性GlyT1抑制劑。Lane等[18]比較肌氨酸、D-絲氨酸輔助治療慢性精神分裂癥患者的效果，發(fā)現(xiàn)肌氨酸在改善陽性與陰性癥狀量表、陰性癥狀量表評分方面均優(yōu)于安慰劑組，而D-絲氨酸與安慰劑組療效無差異。研究提示GlyT1抑制劑治療精神分裂癥療效更佳，同時(shí)能提高患者的生活質(zhì)量和社會功能。但是肌氨酸與GlyT1的不可逆結(jié)合引發(fā)的不良反應(yīng)嚴(yán)重，如共濟(jì)失調(diào)、呼吸抑制和活動減少等。研究者開發(fā)出非基于肌氨酸的GlyT1抑制劑，比托哌汀就是其中的代表性藥物。

比托哌?。˙itopertin）是一種高選擇性、強(qiáng)效的非競爭性GlyT1抑制劑，是目前唯一完成第三階段臨床實(shí)驗(yàn)的GlyT1抑制劑。然而，羅氏公司針對比托哌汀治療精神分裂癥的六項(xiàng)臨床試驗(yàn)，僅一個(gè)項(xiàng)目中的10 mg/kg劑量組得到陽性結(jié)果，其他試驗(yàn)均告失敗[10-11]，但是也不能就此斷定這是谷氨酸受體調(diào)節(jié)藥物治療精神分裂癥的失敗。羅氏公司的探索證實(shí)了這類藥物的相對安全性，同時(shí)也為研究人員更加深入了解GlyT1抑制劑的作用機(jī)制提供依據(jù)。

2.3 D-氨基酸氧化酶抑制劑

D-氨基酸氧化酶（D-amino acid oxidase，DAAO）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中過氧化物酶體的一種輔酶，負(fù)責(zé)降解D-氨基酸。有證據(jù)表明DAAO活性在精神分裂癥患者中顯著提高[12]。DAAO抑制劑能夠抑制D-氨基酸的降解，增加突觸間隙氨基酸的濃度，通過提高對GMS的激活作用來增強(qiáng)NMDAR功能。苯甲酸鈉是一種天然的DAAO抑制劑。研究[14]發(fā)現(xiàn)苯甲酸鈉對慢性精神分裂癥患者的各種癥狀以及神經(jīng)認(rèn)知功能均有顯著改善[13]。并且，對于氯氮平抵抗的患者仍然有效，且藥物無明顯副作用。

3 mGluRs激動劑和變構(gòu)調(diào)節(jié)劑

mGluRs是G蛋白偶聯(lián)受體，基于序列同源性、第二信使差異等分為3組，Ⅰ組（mGluR1、5）、Ⅱ組（mGluR2、3）和Ⅲ組（mGluR4、6、7、8）。隨著藥理學(xué)研究的不斷深入，變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的研發(fā)已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了mGluRs各亞型的特異性研究。藥物作用于mGluRs可以調(diào)節(jié)谷氨酸能神經(jīng)傳遞，精確地調(diào)節(jié)大腦的興奮和抑制平衡[15]，使其成為新一代治療精神分裂癥的藥物靶點(diǎn)。

3.1 Ⅰ組mGluRs

Ⅰ組mGluRs能激活磷脂酶C，促進(jìn)磷酸肌醇水解。mGluR5通過支架蛋白與NMDAR形成結(jié)構(gòu)連接，彼此相互作用，一直被認(rèn)為是最有吸引力的治療靶點(diǎn)。隨后，mGluR5正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑被證明可以增強(qiáng)海馬區(qū)的長時(shí)程增強(qiáng)和抑制，對健康嚙齒類動物有促認(rèn)知的作用[16]。而當(dāng)敲除小鼠的mGluR5基因時(shí)，NMDAR依賴的神經(jīng)可塑性和學(xué)習(xí)能力就會受損，進(jìn)一步證實(shí)了mGluR在精神分裂癥治療中發(fā)揮的重大作用。

研究者發(fā)現(xiàn)mGluR1的編碼基因GRM1在精神分裂癥患者中的諸多突變，這提示mGluR1可能存在功能障礙[17]。而使用mGluR1激動劑能夠抑制小鼠背側(cè)紋狀體多巴胺的釋放，具有抗精神病性癥狀的作用[18]。并且，臨床前試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)mGluR1負(fù)向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑能改善甲基苯丙胺誘導(dǎo)的興奮性運(yùn)動和前脈沖抑制受損[19]。

3.2 Ⅱ組mGluRs

Ⅱ組mGluRs能抑制腺苷酸環(huán)化酶活性，各亞型可以分別調(diào)控前額葉皮質(zhì)和海馬區(qū)的長時(shí)程抑制和增強(qiáng)[20-22]。激活Ⅱ組mGluRs可以減少前額葉皮質(zhì)由NMDAR拮抗劑引起的突觸谷氨酸過度釋放[23]。2007年關(guān)于mGlu2/3激動劑LY2140023Ⅱ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明mGlu2/3激動劑安全性高、耐受性好，無明顯體重增加或錐體外系副作用。最重要的是，精神分裂癥的陽性和陰性癥狀與安慰組相比也有顯著改善[24]。然而在后續(xù)的頭對頭研究中，非典型抗精神病藥利培酮明顯改善患者陽性和陰性癥狀，而LY2140023卻未能顯示出療效[25]。臨床試驗(yàn)失敗的原因可能是多方面的，但一項(xiàng)非人類靈長類動物的研究發(fā)現(xiàn)，mGlu2/3激動劑提高工作記憶遵循“倒u”劑量反應(yīng)，即低劑量提高工作記憶，但高劑量有不同的影響[26]。

mGluR3的編碼基因GRM3突變，已經(jīng)被證明與精神分裂癥認(rèn)知功能缺陷有關(guān)[27]。敲除mGluR3的小鼠表現(xiàn)出興奮性運(yùn)動以及記憶缺損，這與目前已知的mGluR5的功能相似[28]。最近的研究[29]發(fā)現(xiàn)，mGluR3和mGluR5之間存在相互作用，激活mGluR3能夠增強(qiáng)mGluR5信號傳遞，而mGluR3介導(dǎo)的長時(shí)程抑制也依賴于mGluR5的活性[30]。此外，mGluR3可能對NMDAR介導(dǎo)的毒性反應(yīng)提供神經(jīng)保護(hù)作用，mGlu3激活劑能夠在改善興奮性信號傳導(dǎo)的同時(shí)降低細(xì)胞毒性風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 Ⅲ組mGluRs

Ⅲ組mGluRs主要起突觸前自受體的作用。除了mGlu6分布于視網(wǎng)膜外，mGluR4、mGluR7和mGluR8都可以調(diào)節(jié)精神分裂癥患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)谷氨酸水平。mGluR4激動劑可以改善陽性、陰性及認(rèn)知癥狀[31]。mGluRR7和mGlu8均被發(fā)現(xiàn)與認(rèn)知功能有關(guān)[32-33]。另外，有證據(jù)表明mGluR4可以在體內(nèi)與mGluR2組成異二聚體[34]，靶向mGluR2/4的化合物能夠?yàn)榛颊咛峁└蟮膩喰瓦x擇性。該領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究尚處于驗(yàn)證這些受體作為藥物特定靶點(diǎn)的早期階段，因此需要更廣泛、更深入的研究。

4 討論

大量的臨床前及臨床研究均證明NMDAR是精神分裂癥發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵點(diǎn)，增強(qiáng)NMDAR功能能夠有效改善精神分裂癥多維度癥狀。從20世紀(jì)90年代至今，關(guān)于谷氨酸受體調(diào)節(jié)藥物治療精神分裂癥的重點(diǎn)逐漸由NMDAR轉(zhuǎn)變至離子型受體，由單一的陰性癥狀的治療，轉(zhuǎn)變到認(rèn)知癥狀，但是至今尚無能夠臨床應(yīng)用的成果。臨床試驗(yàn)的接連失敗，帶給我們諸多啟示。第一，動物模型的實(shí)驗(yàn)結(jié)果往往無法在后續(xù)的臨床研究中得到驗(yàn)證，缺乏在臨床表現(xiàn)及療效方面有足夠預(yù)測作用的經(jīng)典動物模型導(dǎo)致抗精神病藥物的研發(fā)工作困難重重;第二，精神分裂癥的病因復(fù)雜，通過單一作用的藥物很難觀察出療效;第三，精神分裂癥患者的異質(zhì)性大，臨床診斷大多基于癥狀學(xué)的分類方式，缺乏有效的生物學(xué)指標(biāo)，導(dǎo)致患者對藥物的反應(yīng)不盡相同。今后的試驗(yàn)，應(yīng)該注重試驗(yàn)對象的選擇，通過生物標(biāo)志物、基因型等篩選患者，才有可能得到真實(shí)有效的數(shù)據(jù)。

總之，谷氨酸受體為精神分裂癥的治療提供了許多有治療前景的新靶點(diǎn)。目前為止的研究表明，這是一個(gè)安全性高、副作用小的抗精神病藥物，錐體外系癥狀少，無代謝綜合征等不良反應(yīng)。這些優(yōu)勢將很大一部分改善服用現(xiàn)有的抗精神病藥物患者存在的嚴(yán)重副作用。雖然許多發(fā)現(xiàn)工作仍處于臨床前階段，但相信隨著基礎(chǔ)以及臨床研究的不斷深入，谷氨酸受體調(diào)節(jié)藥物有望成為下一代抗精神病藥物，為精神分裂癥的治療帶來重大突破。

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（收稿日期：2018-12-19? 本文編輯：任? ?念）