磷酸奧司他韋顆粒劑治療新生兒社區(qū)獲得性肺炎的有效性及安全性

曾雅麗 黃鵬 刁詩光 劉曉燕 王冬妹 陳亞麗 胡麗

[摘要]目的 探討磷酸奧司他韋顆粒劑治療新生兒社區(qū)獲得性肺炎（CAP）的有效性及安全性。方法 回顧性分析2017年1月～2018年12月我院收治的75例新生兒CAP的臨床資料，根據(jù)治療方法的不同將其分為觀察組（32例）和對照組（43例）。對照組給予基礎(chǔ)治療，觀察組在基礎(chǔ)治療上加用磷酸奧司他韋顆粒劑。比較兩組的主要癥狀持續(xù)時間、住院時間、臨床治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組鼻塞、痰鳴、肺部啰音持續(xù)時間短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），而住院時間、咳嗽時間、治療后第6天的總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 磷酸奧司他韋治療新生兒CAP可以減輕部分臨床癥狀，但不能明顯縮短住院天數(shù)，安全性好，有一定的臨床應(yīng)用價值。

[關(guān)鍵詞]肺炎;新生兒;磷酸奧司他韋;有效性;安全性

[中圖分類號] R725.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）8（a）-0113-04

[Abstract] Objective To evaluate the effiect and safety of Oseltamivir Phosphate Granules in the treatment of community-acquired pneumonia （CAP） in neonates. Methods Clinical data of 75 cases with CAP admitted to our hospital from January 2017 to December 2018 were retrospectively analyzed， and were divided into observation group （32 cases） and control group （43 cases） according to different treatment methods. The control group was given basic treatment， and the observation group was treated with Oseltamivir Phosphate Granules in basic treatment. The duration of major symptoms， length of hospital stay， clinical effect and adverse reactions were compared between the two groups. Results The duration of nasal obstruction， phlegm and lung rale in the observation group was shorter than that in the control group （P<0.05）. There was no significant difference in hospitalization days， cough time， total effective rate on the 6th day and adverse reaction rate between the two groups （P>0.05）. Conclusion Oseltamivir phosphate treatment of CAP in neonates can alleviate some clinical symptoms， but can not shorten the hospitalization days， Oseltamivir phosphate treatment is safe with certain value of clinical application.

[Key words] Pneumonia; Neonates; Oseltamivir Phosphate; Effect; Safety

新生兒社區(qū)獲得性肺炎（CAP）是新生兒常見病，該病發(fā)病快，潛伏期短，嚴(yán)重者可導(dǎo)致呼吸衰竭，多器官功能損傷，危及生命。新生兒CAP病原菌以細(xì)菌為主，但早期多有上呼吸道感染接觸史，故常合并病毒感染，但新生兒能使用的抗病毒藥物少，不良反應(yīng)明顯。因此，早期使用安全有效的抗病毒藥物對治療十分有意義。磷酸奧司他韋是一種高選擇性的病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑，對流感病毒等呼吸道病毒有抑制作用，美國食品與藥品管理局（FDA）已批準(zhǔn)磷酸奧司他韋用于年齡>14 d有流感癥狀的新生兒的治療。本研究探討磷酸奧司他韋治療新生兒CAP的有效性及安全性，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2017年1月～2018年12月在汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬粵北人民醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房住院的新生兒CAP75例。按不同治療方案分為觀察組（32例）和對照組（43例）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。兩組的性別、胎齡、入院時體重、日齡等一般資料及兩組治療前的癥狀、體征及感染指標(biāo)較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性（表1）。新生兒CAP診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：符合以下4項中的3項，且必須滿足第3和第4項：①咳嗽、痰鳴、氣促伴或不伴發(fā)熱、黃疸等癥狀;②發(fā)紺、吐沫或伴呻吟、呼吸困難或三凹征;③雙肺呼吸音粗或有干濕啰音;④X線胸片表現(xiàn)為斑片狀、片狀陰影或斑點狀條絮影，伴或不伴肺氣腫。排除標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病前1周內(nèi)門診口服藥物治療，包括抗生素、抗病毒藥物;②有嚴(yán)重臟器功能損害的危重癥患兒;③早產(chǎn)兒，低出生體重兒，非社區(qū)感染者;④未滿14 d的新生兒;⑤未達(dá)治愈標(biāo)準(zhǔn)要求出院者。

1.2方法

本研究通過回顧性分析，查閱病例，包括性別、胎齡、入院時體重、日齡，癥狀體征及感染指標(biāo)：發(fā)熱、鼻塞、咳嗽、痰鳴、發(fā)紺、喘憋、肺部啰音、白細(xì)胞計數(shù)水平、降鈣素原，不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2.1給藥方案? 對照組給予抗生素、霧化吸入解痙化痰等基礎(chǔ)治療，觀察組在基礎(chǔ)治療上加用磷酸奧司他韋顆粒劑（宜昌長江藥業(yè)有限公司，批號0371803191），按3 mg/kg劑量，2次/d口服，連續(xù)5 d。對照組無其他抗病毒治療。

1.3觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

住院時間、發(fā)熱、鼻塞、咳嗽、痰鳴、肺部啰音消失時間（h），治療第6天時的療效。療效標(biāo)準(zhǔn)。顯效：經(jīng)治療，患兒臨床癥狀和體征消失;有效：經(jīng)治療，患兒臨床癥狀和體征改善，但沒有完全緩解;無效：臨床癥狀無好轉(zhuǎn)甚至病情加重?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)記錄。消化道癥狀：嘔吐、腹瀉、納差;皮疹、過敏（按藥物說明書）。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料采用非參數(shù)檢驗;計數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患兒各觀察指標(biāo)的比較

觀察組經(jīng)治療后，鼻塞、痰鳴、肺部啰音持續(xù)時間均短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），而住院時間、咳嗽方面兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

2.2兩組臨床療效的比較

兩組患兒治療后第6天的臨床療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表3）。

2.3兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較

兩組不良反應(yīng)主要為嘔吐、腹瀉、皮疹，不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表4）。

3討論

新生兒CAP是新生兒期最常見的感染性疾病，也是導(dǎo)致新生兒死亡的主要原因之一。病原有細(xì)菌、病毒、支原體、衣原體、真菌等。病毒是新生兒CAP常見的病原菌，常見病毒包括呼吸道合胞病毒、副流感病毒、流感病毒及腺病毒。目前新生兒使用的抗病毒藥物較局限。奧司他韋是美國FDA批準(zhǔn)的第一個口服有效的神經(jīng)氨酸酶抑制劑，選擇性抑制病毒表面神經(jīng)氨酸酶的活性，阻止病毒由被感染細(xì)胞釋放和入侵鄰近細(xì)胞，阻止子代病毒顆粒在人體細(xì)胞的復(fù)制和釋放。且目前耐藥較低，對抵抗有神經(jīng)氨酸酶的病毒仍然發(fā)揮重要的作用[2]。FDA已批準(zhǔn)奧司他韋用于≥1歲兒童的治療和預(yù)防，2012年12月21日美國FDA進(jìn)一步批準(zhǔn)在2周齡（14 d）以上，有流感癥狀不超過2 d的兒童中使用奧司他韋治療，2013年WHO又把它列入兒童基本用藥目錄中。2013年美國疾病預(yù)防控制中心提出對有流感癥狀的患兒不需要等到實驗室檢測結(jié)果確認(rèn)后才開始治療，也不能因為流感病毒陰性而排除診斷停止治療，為有流感癥狀患兒提早使用奧司他韋提供很好的理論依據(jù)，也為>14 d新生兒出現(xiàn)發(fā)熱、鼻塞、咳嗽等癥狀時盡早使用奧司他韋顆粒劑提供了依據(jù)[3]。

國內(nèi)多個研究表明，奧司他韋顆粒劑單用或聯(lián)合其他中藥制劑對兒童流行性感染或小兒病毒性肺炎有較好的臨床療效，尤其對于鼻塞、流涕、發(fā)熱等癥狀的緩解有明顯效果，并能減少抗生素的使用[4-7]。本研究也觀察到新生兒社區(qū)CAP使用奧司他韋顆粒劑后，鼻塞、痰鳴、肺部啰音持續(xù)時間有明顯的縮短，可緩解部分臨床癥狀。但在住院時間及咳嗽方面兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。考慮新生兒是一個較為特殊的人群，CAP多有上呼吸道感染接觸史，從而出現(xiàn)鼻塞、發(fā)熱、咳嗽、痰鳴等癥狀，病毒感染多有自限性，口服奧司他韋顆粒劑對部分呼吸道病毒有抑制作用，從而改善部分臨床癥狀。但新生兒免疫力低下，容易合并細(xì)菌感染。有文獻(xiàn)報道，新生兒呼吸道合胞病毒肺炎混合細(xì)菌感染比例達(dá)52.5%，經(jīng)驗使用抗生素治療，可能使超過半數(shù)的病毒感染新生兒收益[8]。陳鴻羽等[9]報道新生兒CAP病原菌以細(xì)菌為主（81.8%），排名前三的分別為：肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌及金黃色葡萄球菌。也有研究通過對該院分娩出生的新生兒隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)213例新生兒CAP的病原菌以細(xì)菌檢出為主，為呼吸道常見的定植菌，當(dāng)機(jī)體抵抗力下降時進(jìn)入呼吸道繁殖，引起肺部感染[10]。故在新生兒社區(qū)性肺炎CAP，絕大部分單獨或合并細(xì)菌感染，在使用抗生素的基礎(chǔ)上予抗病毒治療，并不能明顯縮短使用抗生素的療程及住院時間。而國外有研究認(rèn)為，由于未能早期使用奧司他韋等神經(jīng)氨酸酶抑制劑，導(dǎo)致合并細(xì)菌感染可能性增加，從而導(dǎo)致抗生素的過度使用。及早使用神經(jīng)氨酸酶抑制劑，或許會減少合并細(xì)菌感染的發(fā)生，從而減少抗生素的使用[11]。考慮單純流感病毒引起的呼吸道感染，盡早使用奧司他韋可能會減少合并細(xì)菌感染，因與本資料新生兒CAP的病原菌分布情況不同而出現(xiàn)結(jié)論不一致。

奧司他韋口服進(jìn)入人體后從胃腸道吸收，大部分由腎臟排泄，隨尿液排出，藥物吸收快、生物利用度高、半衰期長，具有良好的使用效果。奧司他韋報告的副作用大多是消化道癥狀，多在首次服藥后出現(xiàn)，2 d內(nèi)無需停藥癥狀可消失，耐受性及安全性較好[12-13]。也有文獻(xiàn)報道磷酸奧司他韋顆?？梢鹁癞惓?，手抽動等精神、神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)重度的精神異常情緒[14]。除精神、神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)外，磷酸奧司他韋還可引起嘔吐，腹瀉等較為常見的不良反應(yīng)[15]。本資料顯示磷酸奧司他韋顆粒劑口服5 d療程內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生率僅為6.3%，以胃腸道癥狀為主，以嘔吐、腹瀉為主要表現(xiàn)，未見明顯煩躁、哭鬧不安、手足抽動、抽搐等神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，停藥后可自行緩解，且與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。奧司他韋顆粒劑并未產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，整體耐受性好，證實該藥物應(yīng)用于新生兒的可行性。

綜上所述，磷酸奧司他韋顆粒劑治療新生兒CAP可以減輕部分臨床癥狀，安全性好，有一定的臨床應(yīng)用價值。但本研究納入的樣本量偏少，作為回顧性研究有一定的局限性，對CAP的病原菌沒作具體分類，結(jié)果可能存在偏倚。下一步研究可加大樣本量，探討神經(jīng)氨酸酶的病毒引起的CAP（如流感病毒）應(yīng)用奧司他韋的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸。

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（收稿日期：2019-05-06? 本文編輯：崔建中）