生物標(biāo)志物對心臟再同步治療反應(yīng)性的預(yù)測價值*

蔡彬妮 孟凡琦 李琳琳 萬興才

神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活參與了慢性心力衰竭(簡稱心衰)惡化、進(jìn)展的過程，近年的研究顯示一些反應(yīng)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活的生物標(biāo)志物可用于心衰的診斷、治療和預(yù)后評價。心臟再同步化治療(CRT)作為有效治療心衰的手段不但能改善心衰患者的臨床癥狀，還能逆轉(zhuǎn)心臟重塑，改善心衰患者的遠(yuǎn)期預(yù)后[1]。筆者觀察了CRT治療前后多項生物標(biāo)志物血清水平的動態(tài)變化，旨在探索其預(yù)測CRT治療反應(yīng)性的價值。

1 資料與方法

1.1研究對象

連續(xù)篩選2016年3月至2018年3月在本院置入CRTP/CRTD的心衰患者，排除肝腎功能不全者，簽署知情同意書后共入選32例，其中男性16例(50%), 年齡[65.8±7.5(53～77)]歲，擴(kuò)張型心肌病 26例(81.3%)，缺血性心肌病6例(18.7%)，合并完全性左束支傳導(dǎo)阻滯30例(93.8%)，右束支傳導(dǎo)阻滯2例(6.2%)。左室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)(69.1±9.6)mm，左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF) 0.27±0.07，心功能分級3.1±0.5。

1.2隨訪

CRT術(shù)后1年內(nèi)每3～6個月隨訪1次，進(jìn)行起搏器程控以及各種指標(biāo)收集。

1.2.1臨床指標(biāo)采集 評估CRT術(shù)前,術(shù)后3、6以及12個月的臨床心功能(NYHA分級)及超聲指標(biāo)，采用美國GE公司Vivid7型心臟超聲診斷儀，采集胸骨長軸切面測定LVEDD以及收縮末期內(nèi)徑(LVESD)，雙平面Simpson法測定LVEF。

1.2.2生物標(biāo)志物檢測 收集CRT術(shù)前、術(shù)后6個月的血清標(biāo)本，采用武漢華美生物工程有限公司生產(chǎn)的酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)試劑盒測定各項生物標(biāo)志物指標(biāo)，包括：氨基末端B型腦鈉肽前體(NT-ProBNP)，中段心房利鈉肽原(MR-proANP)、中段腎上腺髓質(zhì)素原(MR-proADM)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、和肽素(Copeptin，CPP)。

1.3CRT反應(yīng)定義

以CRT術(shù)后6個月NYHA分級改善≥1級且LVEF絕對值增加≥5%，左室收縮末容積(LVESV)下降15%定義為CRT有反應(yīng)；心功能改善<1級或惡化或LVEF絕對值增加<5%定義為CRT無反應(yīng)。

1.4統(tǒng)計方法

研究數(shù)據(jù)采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析處理，定性資料以計數(shù)及百分比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。定量指標(biāo)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，并對數(shù)據(jù)分布作正態(tài)性檢驗(yàn)。符合正態(tài)性分布的數(shù)據(jù)比較采用T檢驗(yàn)，如不符合則采用非參數(shù)檢驗(yàn)。組間差異采用獨(dú)立樣本檢驗(yàn)，治療前后變化采用配對檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1有反應(yīng)與無反應(yīng)組的一般臨床資料比較

隨訪[12±6(6～24)]個月，服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(RAS抑制劑)的患者28例(87.5%), β-阻滯劑30例(93.8%), 螺內(nèi)酯32例(100%)。CRT反應(yīng)率62.5%(20/32)。CRT有反應(yīng)與無反應(yīng)兩組患者在性別、年齡、病因、基礎(chǔ)節(jié)律、基線心功能狀態(tài)以及用藥方面均無差異，但無反應(yīng)組的左室導(dǎo)線更多植入到前側(cè)靜脈(表1)。

2.2兩組術(shù)前及術(shù)后6個月生物標(biāo)志物水平比較

術(shù)前MR-proANP血清水平在CRT無反應(yīng)組顯著高于有反應(yīng)組，而其它指標(biāo)在兩組之間無明顯差異。CRT反應(yīng)組術(shù)后6個月MR-proANP及NT-ProBNP血清水平較術(shù)前顯著下降，而CRT無反應(yīng)組無差異。其他指標(biāo)則在CRT有反應(yīng)組及無反應(yīng)組均無明顯變化(表2)。

表1 兩組一般臨床資料比較

注：括號內(nèi)為百分?jǐn)?shù)

表2 兩組術(shù)前及術(shù)后6個月生物標(biāo)志物水平比較

注： 與術(shù)前比較，*P<0.05；與有反應(yīng)組術(shù)前比較，**P<0.05

3 討論

慢性心衰進(jìn)展的核心機(jī)制是進(jìn)行性的心臟負(fù)性重塑，這一過程涉及一系列神經(jīng)內(nèi)分泌激素的激活，包括交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、血管加壓素、內(nèi)皮素等內(nèi)分泌激素的分泌增加。這些神經(jīng)內(nèi)分泌激素一方面可以發(fā)揮代償機(jī)制，維持血壓，增強(qiáng)心肌收縮力；另一方面又會加重心臟前后負(fù)荷，使心臟、血管發(fā)生適應(yīng)不良性重塑，促進(jìn)心衰的惡化、進(jìn)展，加重心衰。雖然有關(guān)CRT的臨床研究對CRT的臨床獲益均得到肯定的結(jié)論，然而患者對CRT的治療反應(yīng)性卻存在很大的個體差異。探索CRT反應(yīng)性的預(yù)測指標(biāo)主要集中于患者的臨床特征，如女性、非缺血性心肌病、寬QRS間期、左束支傳導(dǎo)阻滯形態(tài)、心衰病程等。而有關(guān)CRT治療的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)性卻一直沒有太大進(jìn)展。用于評價CRT反應(yīng)性的神經(jīng)體液因素一直局限于腦鈉肽家族，Bakos等[2]對202例CRT患者隨訪3年,結(jié)果顯示NT-proBNP的降幅與CRT反應(yīng)以及遠(yuǎn)期心血管事件發(fā)生率相關(guān)，而另一項前瞻性觀察研究卻得出了不同的結(jié)論，對137例CRT患者的研究結(jié)果顯示NT-proBNP的降幅在CRT反應(yīng)與無反應(yīng)組無差異[3]，由此可見NT-proBNP對CRT的預(yù)測價值尚存在爭議。

近年來，一些反應(yīng)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活的生物標(biāo)記物被用于心衰的診斷、治療和預(yù)后評價[4]。MR-proANP是一種較利鈉肽原或利鈉肽更加穩(wěn)定的肽類物質(zhì)，研究表明MR-proANP對急、慢性心衰的診斷和預(yù)后評價不劣于甚至要優(yōu)于NT-proBNP[5-7]。MR-proADM是一種結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定的腎上腺髓質(zhì)素片段成分，研究表明循環(huán)中MR-proADM水平對慢性心衰患者死亡率具有獨(dú)立的預(yù)測價值[7-9]。ET-1是一種強(qiáng)效的血管收縮肽，在慢性心衰患者中水平升高，研究發(fā)現(xiàn)其與LVEF及心衰的嚴(yán)重程度相關(guān)，是重度心衰患者生存率的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)[10]。CPP是精氨酸加壓素原C末端成分，血漿濃度穩(wěn)定，近年來研究發(fā)現(xiàn)CPP水平的升高與急性血流動力學(xué)惡化相關(guān)[11]，且對慢性心衰患者的預(yù)后具有良好的預(yù)測價值[12]。雖然已有研究表明在慢性心衰患者中上述生物標(biāo)志物的水平對心衰的診斷和預(yù)后判斷具有重要價值,但對于接受CRT治療的慢性心衰患者，這些生物標(biāo)志物的基線水平是否能預(yù)測CRT的反應(yīng)性？CRT治療前后這些生物標(biāo)志物水平的變化是否能反映CRT的治療反應(yīng)性？有關(guān)研究較少。一項137例患者的研究顯示：基線MR-proANP水平可預(yù)測CRT療效，當(dāng)MR-proANP>250 pmol/L預(yù)示CRT無反應(yīng)且遠(yuǎn)期主要心血管事件增加，而MR-proADM在CRT反應(yīng)組及無反應(yīng)組的變化無差異[11]。

本研究觀察了一組CRT患者多項生物標(biāo)志物血清水平的變化及其與CRT反應(yīng)的關(guān)系，結(jié)果顯示術(shù)前MR-proANP水平在CRT無反應(yīng)組顯著高于反應(yīng)組，提示MR-proANP基線水平有助于預(yù)測CRT反應(yīng)性，與Arrigo 等[3]的研究結(jié)果一致。而其它生物標(biāo)志物水平在兩組之間無差異。為何可預(yù)測心衰預(yù)后的生物標(biāo)志物不能預(yù)測CRT的療效？一種可能的解釋是這些神經(jīng)內(nèi)分泌激素的基線水平只是反應(yīng)了術(shù)前心衰的嚴(yán)重程度以及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活程度，而CRT是否有效主要取決于術(shù)前心臟失同步程度、失同步狀態(tài)在致心衰因素中占的比重以及CRT術(shù)后實(shí)現(xiàn)心臟再同步化的程度。對CRT術(shù)后各項生物標(biāo)志物水平的動態(tài)追蹤顯示NT-ProBNP及MR-proANP水平在CRT有反應(yīng)組明顯下降，而無反應(yīng)組變化無顯著性差異，其它生物標(biāo)志物則在兩組均無明顯變化，提示觀察NT-ProBNP及MR-proANP水平的動態(tài)變化有助于預(yù)測和判斷CRT的反應(yīng)性。NT-ProBNP及MR-proANP主要由心室及心房肌細(xì)胞在心肌擴(kuò)張時快速合成并釋放，是反映心房及心室室壁張力的直接指標(biāo)，在CRT治療有效心功能改善后左房及左室舒張末壓力明顯下降，因此這兩項指標(biāo)表現(xiàn)出相應(yīng)的顯著下降。而其他指標(biāo)則主要反映系統(tǒng)性神經(jīng)內(nèi)分泌激活狀態(tài)，受全身狀態(tài)影響大，這可能是未觀察到與CRT反應(yīng)相一致的原因。

基于本小樣本前瞻性觀察研究結(jié)果，筆者得出以下結(jié)論：MR-proANP基線水平可以預(yù)測CRT反應(yīng)，CRT術(shù)后6個月MR-proANP與NT-ProBNP的變化有助于預(yù)測和判斷CRT的反應(yīng)性。MR-proADM、ET-1、CPP基線水平以及CRT術(shù)后的變化不能預(yù)測CRT反應(yīng)性。筆者的研究顯示不同生物標(biāo)志物對CRT反應(yīng)的預(yù)測價值不一，由于本研究的樣本量偏小不排除因此對結(jié)果的影響，今后需要更大規(guī)模的臨床研究以進(jìn)一步明確。