幕上神經(jīng)膠質(zhì)瘤相關(guān)性癲癇發(fā)作模式的危險因素分析

張 杰， 吳建兵， 杜春富， 張德明， 高晉健， 馮 文， 王嗣松， 張 桓

1. 雅安市人民醫(yī)院神經(jīng)外科，雅安 625000 2. 西南醫(yī)科大學(xué)附屬成都市西區(qū)醫(yī)院神經(jīng)外科，成都 610036 3. 西南醫(yī)科大學(xué)附屬成都三六三醫(yī)院神經(jīng)外科，成都 610041

目前腫瘤相關(guān)性癲癇(tumor-associated epilepsy, TAE)術(shù)后癲癇控制模式及患者對抗癲癇藥物(antiepileptic drugs, AEDs)的反應(yīng)尚無定論。既往研究傾向于將結(jié)果分為無癲癇發(fā)作和不受控制的癲癇發(fā)作[1]。但TAE病情受多重因素影響且呈現(xiàn)高度動態(tài)變化。目前對TAE的發(fā)病率、緩解持續(xù)時間和復(fù)發(fā)時間鮮有研究。TAE中AEDs的管理方法來自于非腫瘤性癲癇數(shù)據(jù)，而來自TAE患者的證據(jù)較少[2]。TAE的治療反應(yīng)模式對于制定合理的AEDs治療策略至關(guān)重要，并能為TAE的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制提供新的見解。本研究回顧分析了234例幕上神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的術(shù)后癲癇控制情況和治療反應(yīng)，分析可預(yù)測不同癲癇發(fā)作模式的臨床病理學(xué)和治療等因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧分析2014年1月至2018年1月在雅安市人民醫(yī)院接受開顱手術(shù)的膠質(zhì)瘤相關(guān)性癲癇患者278例，影像學(xué)診斷為幕上膠質(zhì)瘤患者234例。其中，男性113例，女性121例，年齡11～75歲，平均(54.7±16.9)歲，中位年齡48歲。所有患者經(jīng)歷了術(shù)前癲癇發(fā)作或至少1次術(shù)后癲癇發(fā)作，被診斷為TAE；術(shù)后病理診斷為膠質(zhì)瘤?；颊咧形浑S訪時間為16.8(9.9～58.7)個月；Ⅱ級膠質(zhì)瘤患者隨訪64.1(39.6～94.6)個月；Ⅲ級膠質(zhì)瘤患者隨訪45.9(14.4～97. 6)個月；Ⅳ級膠質(zhì)瘤患者隨訪11.6(5.3～16.8)個月。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除僅進(jìn)行組織活檢，以及切除后僅術(shù)后1個月內(nèi)的癲癇發(fā)作(包括生存期<30 d)患者。根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)排除29例，其中13例僅有術(shù)后30 d內(nèi)的隨訪數(shù)據(jù)；15例僅在術(shù)后第1周癲癇發(fā)作。

1.3 藥物使用情況 AEDs包括丙戊酸鈉、左乙拉西坦、卡馬西平、奧卡西平、加巴噴丁、拉莫三嗪、苯妥英鈉、托吡酯等。根據(jù)發(fā)作類型選擇相應(yīng)的抗癲癇藥物，兼顧藥物使用禁忌證、不良反應(yīng)、藥物間的相互作用、對化療藥物的潛在影響及患者經(jīng)濟(jì)條件等綜合考慮。應(yīng)用AEDs后記錄癲癇控制情況。起始接受單一AED治療，根據(jù)癲癇控制情況和臨床不良反應(yīng)，進(jìn)行劑量調(diào)整和更換藥物，可使用單一AED或2種或多種AEDs的組合。患者經(jīng)過2種或2種以上AEDs充分治療后，術(shù)后癲癇仍持續(xù)發(fā)作時，被視為耐藥性癲癇。預(yù)防性應(yīng)用AEDs的患者通常在術(shù)后3～6個月無癲癇發(fā)作時停藥。

1.4 臨床病理診斷 臨床病理診斷包括性別、年齡、組織病理學(xué)特征。治療包括手術(shù)、化療和(或)放療。通過術(shù)后磁共振成像確定切除范圍，分為肉眼全切除、次全切除(50%～95%腫瘤切除)、部分切除(<50%腫瘤切除)。記錄再次切除的組織學(xué)特征。234例患者中，Ⅰ級膠質(zhì)瘤(神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤)僅1例，術(shù)后無癲癇發(fā)作，因數(shù)量太少，與Ⅱ級膠質(zhì)瘤合并。術(shù)后27例患者停用AEDs，其中8例隨后癲癇發(fā)作，該8例術(shù)前均有癲癇發(fā)作史。

1.5 發(fā)作模式 記錄術(shù)后12個月內(nèi)的癲癇發(fā)作情況、無癲癇發(fā)作的持續(xù)時間和12個月后癲癇復(fù)發(fā)情況。根據(jù)癲癇發(fā)作情況，分為4種模式：術(shù)后無癲癇發(fā)作(N=119)；癲癇發(fā)作僅發(fā)生在術(shù)后前6個月內(nèi)，此后無癲癇發(fā)作，為早期發(fā)作(N=29)；癲癇呈波動性發(fā)作(N=56)；從未獲得無癲癇發(fā)作，即術(shù)后24個月內(nèi)至少每月癲癇發(fā)作3次，此后至少每年癲癇發(fā)作1次，為持續(xù)發(fā)作(N=30)。

2 結(jié) 果

2.1 癲癇發(fā)作及控制情況 234例患者中，術(shù)前癲癇發(fā)作158例(67.5%)，無術(shù)前發(fā)作76例(32.5%)；無癲癇發(fā)作119例(50.9%)、早期發(fā)作29例(12.4%)、波動性發(fā)作(23.9%)、持續(xù)發(fā)作30例(12.8%)。 其中，119例無癲癇發(fā)作患者中，12個月后12例(10.1%)出現(xiàn)癲癇發(fā)作；經(jīng)歷12個月的無發(fā)作后，至少出現(xiàn)1次發(fā)作的患者中，膠質(zhì)瘤Ⅳ級19例(15.6%，19/122)、膠質(zhì)瘤Ⅲ級26例(63.4%，26/41)、膠質(zhì)瘤Ⅱ級28例(39.4%，28/71)。234例患者中，157例(67.1%)接受單一AEDs治療后癲癇得到有效控制；46例(19.7%)患者聯(lián)合2種AEDs治療，31例(13.2%)患者聯(lián)合2種以上AEDs，癲癇均控制不良。

2.2 癲癇發(fā)作臨床病理因素的單因素分析 (表1)表明：4種發(fā)作模式中，患者膠質(zhì)瘤病理分級，切除程度，術(shù)前癲癇發(fā)作、再次手術(shù)、組織進(jìn)展、放療和化療患者所占比例等差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。Ⅱ級和Ⅲ級神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者具有相似的癲癇發(fā)作模式，均以波動性發(fā)作最常見；Ⅳ級膠質(zhì)瘤患者中，62.2%術(shù)后無發(fā)作，在其余3種發(fā)作模式中分布相似。

2.3 癲癇發(fā)作臨床病理因素的多因素分析 將無發(fā)作模式作為對照，多因素logistic回歸結(jié)果(表2)表明：術(shù)后早期癲癇發(fā)作可能與膠質(zhì)瘤組織學(xué)進(jìn)展相關(guān)(P=0.049)；癲癇波動性發(fā)作可能與膠質(zhì)瘤等級、術(shù)前癲癇發(fā)作和組織學(xué)進(jìn)展相關(guān)(P<0.05)；持續(xù)發(fā)作可能與術(shù)前癲癇發(fā)作、腫瘤切除不足、組織學(xué)進(jìn)展相關(guān)(P<0.05)。

表1 癲癇發(fā)作模式相關(guān)臨床病理學(xué)因素的單因素分析 n(%)

A：星形細(xì)胞瘤；OA/OD：少突細(xì)胞瘤/少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤；AA：間變性星形細(xì)胞瘤；AOA：間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤；GBM：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

表2 癲癇發(fā)作模式相關(guān)臨床病理因素的多因素分析

*與無發(fā)作模式相比

3 討 論

3.1 術(shù)后癲癇復(fù)發(fā)情況 目前對TAE這種復(fù)雜的腦腫瘤合并癥的臨床管理，基本依賴非腫瘤性癲癇的管理數(shù)據(jù)及經(jīng)驗，缺乏相應(yīng)的指南及專家共識。而對于病情高度變化的膠質(zhì)瘤患者，術(shù)后癲癇控制模式及其對AEDs反應(yīng)的相關(guān)研究更少。本研究對WHO Ⅱ～Ⅳ級膠質(zhì)瘤患者的術(shù)后癲癇發(fā)作情況進(jìn)行了縱向研究。結(jié)果表明：膠質(zhì)瘤TAE存在明顯的術(shù)后發(fā)作控制模式，具有相應(yīng)的危險因素；Ⅱ～Ⅲ級膠質(zhì)瘤患者常獲得12個月的無癲癇發(fā)作，但隨后呈高風(fēng)險復(fù)發(fā)；隨著時間的延長，患者對連續(xù)AEDs的反應(yīng)呈明顯的下降趨勢，經(jīng)歷12個月的無發(fā)作后，15.6%的Ⅳ級、63.4%的Ⅲ級及39.4%的Ⅱ級膠質(zhì)瘤患者出現(xiàn)癲癇復(fù)發(fā)。這與在新診斷癲癇患者中的研究結(jié)果[3]相似。

3.2 癲癇發(fā)作與病理分級關(guān)系 本研究中，67.5%和32.5%的患者經(jīng)歷了術(shù)前和術(shù)后癲癇發(fā)作。膠質(zhì)瘤病理分級與大型回顧性系列研究[4]一致。本研究中，122例WHO Ⅳ級膠質(zhì)瘤患者中，92例(75.4%)術(shù)后癲癇控制滿意，而在71例及41例WHO Ⅱ級及Ⅲ級患者中，術(shù)后分別為34例(47.9%)及22例(53.6%)癲癇控制滿意。結(jié)果提示，癲癇發(fā)作率與膠質(zhì)瘤病理分級之間存在明顯負(fù)相關(guān)。其原因可能包括：低級別腫瘤患者的預(yù)期壽命延長可能導(dǎo)致癲癇發(fā)作率升高；快速生長的腫瘤由于顯著縮短了患者的生存時間，癲癇發(fā)生所必需的時間不足；緩慢生長的腫瘤細(xì)胞可能具有內(nèi)在的致癲癇特性。由于膠質(zhì)瘤的生物學(xué)特征，其TAE具有獨特的發(fā)作特點。例如，術(shù)后無癲癇發(fā)作的患者更可能患有Ⅳ級膠質(zhì)瘤，而Ⅱ、Ⅲ級膠質(zhì)瘤癲癇發(fā)作模式均呈散在分布。雖然術(shù)前無癲癇發(fā)作、全切和無組織學(xué)進(jìn)展是術(shù)后獲得無癲癇發(fā)作的預(yù)測因子[1]，但是癲癇并非Ⅳ級膠質(zhì)瘤患者預(yù)后的主要因素[5]；Ⅳ級膠質(zhì)瘤患者生存期的延長主要得益于完整腫瘤切除聯(lián)合替莫唑胺同步放化療[5]。本研究中，術(shù)后癲癇發(fā)作控制在6個月內(nèi)與再次切除時的組織學(xué)進(jìn)展相關(guān)，這種模式多發(fā)生在Ⅱ、Ⅲ級膠質(zhì)瘤患者中，可能與再次手術(shù)時考慮到腫瘤進(jìn)展或浸潤生長模式，多采取最大范圍的完全切除方式，從而消除了癲癇發(fā)作起始區(qū)有關(guān)。

3.3 癲癇發(fā)作模式與腫瘤病理分級關(guān)系 波動性發(fā)作是TAE患者最常見的模式，其中最常見于Ⅱ級和Ⅲ級膠質(zhì)瘤患者，這是由于Ⅱ級和Ⅲ級膠質(zhì)瘤患病率更高、病情呈緩慢進(jìn)展，同時致癲癇作用強(qiáng)于Ⅳ級膠質(zhì)瘤[1]。本研究中，這一模式患者的患病年齡明顯小于其他模式，這可能與較小年齡患者Ⅳ級膠質(zhì)瘤發(fā)生率較低，更有機(jī)會獲得疾病發(fā)展波動的過程有關(guān)，說明腫瘤進(jìn)展可驅(qū)動癲癇的發(fā)作，同時說明再次手術(shù)最大安全范圍的切除有助于消除癲癇發(fā)作起始區(qū)，從而延長無癲癇發(fā)作期，與研究[6]結(jié)果相似。TAE通常遵循腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展引起癲癇發(fā)作，輔助化療及放療有助于緩解癲癇發(fā)作的規(guī)律。此外，最近的一項研究[7]發(fā)現(xiàn)，癲癇發(fā)作可能在MRI檢測到膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)前出現(xiàn)，提示在隨訪期間癲癇發(fā)作應(yīng)被視為腫瘤可能復(fù)發(fā)的預(yù)警信號。本組數(shù)據(jù)提示，TAE術(shù)后發(fā)作控制良好多發(fā)生在高級別膠質(zhì)瘤患者中，但既往研究[8]表明其主要發(fā)生在Ⅱ級膠質(zhì)瘤中。出現(xiàn)上述差異的具體機(jī)制尚不清楚，需進(jìn)一步研究。

3.4 術(shù)前發(fā)作、腫瘤切除程度與癲癇預(yù)后 術(shù)前癲癇發(fā)作及腫瘤殘留是預(yù)測癲癇控制不良的強(qiáng)預(yù)測因素。雖然腫瘤本身是癲癇發(fā)作的來源，但腫瘤周圍區(qū)域目前被認(rèn)為是造成癲癇發(fā)生的關(guān)鍵區(qū)域。Ⅰ～Ⅲ級膠質(zhì)瘤和耐藥性癲癇患者的腦電圖提示，癲癇發(fā)作區(qū)多位于包括位于離腫瘤邊緣1.5 cm以外的組織[9]。本課題組以往研究[10]發(fā)現(xiàn)，16.1%的腦膜瘤TAE 患者術(shù)前腦電圖檢查提示異常放電區(qū)域位于腫瘤的遠(yuǎn)隔部位，多位于腫瘤周圍3 cm以內(nèi)。這也間接為膠質(zhì)瘤手術(shù)采取最大安全切除范圍提供了理論依據(jù)[11]，但是否對所有腦腫瘤患者進(jìn)行擴(kuò)大切除術(shù)仍然存在爭議。本研究結(jié)果表明，如果患者術(shù)前出現(xiàn)癲癇發(fā)作，術(shù)中未能全切腫瘤，術(shù)后存在癲癇控制不良高風(fēng)險時，術(shù)后應(yīng)及時進(jìn)行AEDs治療并進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。如果癲癇持續(xù)存在，則應(yīng)考慮術(shù)后頑固性癲癇可能。結(jié)合腫瘤的狀態(tài)和位置，考慮是否對患者進(jìn)行再次切除或全面的癲癇評估，以確定和消除發(fā)作起始區(qū)。但這一抉擇對患者特別是Ⅳ級膠質(zhì)瘤患者來說是困難的。因此，對TAE的評估尚需要進(jìn)一步完善，在考慮腫瘤切除的同時，必須判斷癲癇的原發(fā)因素是否來自腫瘤、是否存在獨立的發(fā)作起始區(qū)或存在遠(yuǎn)隔的發(fā)作起始區(qū)。本研究中，術(shù)后23.9%的患者出現(xiàn)癲癇波動性發(fā)作，12.8%的患者術(shù)后癲癇控制不良。如果實施擴(kuò)大切除腫瘤，但術(shù)后癲癇控制不良，就說明術(shù)前評估不完整，遺漏了癲癇發(fā)作起始區(qū)，而且該類癲癇可能不能歸為TAE。

本研究中，30例(12.8%)術(shù)后癲癇持續(xù)發(fā)作患者的膠質(zhì)瘤病理分級無明顯的傾向性，但這些患者存在共同的特點：由于受到局部解剖的限制，未能全切腫瘤。這些殘余瘤體對局部腦組織的刺激仍然存在，或術(shù)后隨著腫瘤的進(jìn)展導(dǎo)致新的致癇灶形成。此外，當(dāng)術(shù)中發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作起始區(qū)位于功能區(qū)時，實施皮層內(nèi)切除的患者術(shù)后神經(jīng)功能缺損的風(fēng)險較高[12]。此時術(shù)中可能選擇軟膜下橫切術(shù)或低功率電灼等姑息性手術(shù)。但這些術(shù)式存在一定程度的缺陷：這些術(shù)式多與切除性手術(shù)聯(lián)合運(yùn)用，不能明確術(shù)后療效歸因于姑息性手術(shù)還是病灶切除性手術(shù)，其療效難以評價；在臨床操作中不易精準(zhǔn)地阻斷所有癲癇灶的傳導(dǎo)途徑，而這可能是癲癇發(fā)作的原因。上述結(jié)果說明，促成術(shù)后難治性癲癇原因是多方面的，解決這一難題還需進(jìn)一步探索。

此外，再次手術(shù)獲得組織學(xué)進(jìn)展依據(jù)是判斷腫瘤進(jìn)展的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，部分有確切腫瘤進(jìn)展的患者不適合進(jìn)行手術(shù)；同時，國際上目前尚缺乏膠質(zhì)瘤假性進(jìn)展的專家共識，使腫瘤復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展的鑒別較為困難。因此，組織學(xué)進(jìn)展與癲癇發(fā)作之間的關(guān)系也須進(jìn)一步探索。

3.5 術(shù)后抗癲癇治療 對于Ⅱ～Ⅲ級膠質(zhì)瘤患者，長期無癲癇發(fā)作后可能發(fā)生癲癇復(fù)發(fā)。因此，雖然部分非腫瘤的頑固性癲癇患者嘗試早期停藥后并癲癇無復(fù)發(fā)[13]，但膠質(zhì)瘤患者 ，特別是術(shù)后6個月以上出現(xiàn)癲癇發(fā)作時，必須謹(jǐn)慎停用AEDs。本組患者中，27例停用AEDs后，8例隨后出現(xiàn)發(fā)作。而且，本研究提示，如果有腫瘤進(jìn)展的證據(jù)，更不應(yīng)停用AEDs。本研究提示，AEDs治療成功率低的原因可能是藥物治療不足，僅63.3%的“從未獲得無發(fā)作”者達(dá)到耐藥性癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)。隨訪中發(fā)現(xiàn)患者AEDs治療方案沒有升級，而指南中目前也缺乏高效準(zhǔn)確識別頑固性癲癇的方法[14]。而且，TAE的影響因素復(fù)雜，評估患者是否耐藥受到更多局限。

綜上所述，本研究分析了膠質(zhì)瘤相關(guān)性癲癇術(shù)后癲癇的發(fā)作模式，初步探索術(shù)后癲癇相關(guān)危險因素，為對該病的進(jìn)一步認(rèn)識提供了一定的理論依據(jù)。膠質(zhì)瘤相關(guān)性癲癇患者病情受到手術(shù)切除程度、組織病理分級、腫瘤復(fù)發(fā)進(jìn)展、術(shù)后放化療等多重因素的影響，使得這一疾病處于高度變化中，病程中癲癇發(fā)作模式各異。因此，對于膠質(zhì)瘤相關(guān)癲癇患者，應(yīng)進(jìn)行個體化評估與治療。此外，由于高級別膠質(zhì)瘤術(shù)后患者生存時間有限，缺乏癲癇的自然發(fā)展過程，故本研究的結(jié)論還須進(jìn)一步研究證實。