冼紹祥教授治療冠心病用藥規(guī)律的數(shù)據(jù)挖掘分析和經(jīng)驗(yàn)總結(jié)

葉寶倩冼紹祥23王陵軍23

冠心病是指因冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化，導(dǎo)致管腔狹窄或閉塞，引起心肌細(xì)胞缺血、缺氧或壞死而出現(xiàn)的心臟病[1]。冠心病屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”范疇，中醫(yī)藥在改善病人臨床癥狀，提高日常生活質(zhì)量，治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，預(yù)防心肌梗死和死亡，減少再入院率和死亡率，以及防治手術(shù)后危險(xiǎn)因素等方面發(fā)揮著重要作用。冼紹祥教授是廣東省名中醫(yī)，師從國(guó)醫(yī)大師鄧鐵濤、中西醫(yī)結(jié)合心血管病專家歐明、嶺南名醫(yī)劉亦選，在中醫(yī)藥防治心血管疾病領(lǐng)域積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。本研究收集、整理冼教授治療冠心病的處方，借助“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)”軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，分析總結(jié)了296張冠心病處方的用藥經(jīng)驗(yàn)及組方特點(diǎn)，探討冼教授治療冠心病的用藥規(guī)律及學(xué)術(shù)特色，以期更好地繼承并發(fā)揚(yáng)其學(xué)術(shù)思想。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究通過廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診系統(tǒng)，收集、整理并篩選在2015年1月—2017年6月冼紹祥教授于門診接診病人且西醫(yī)第一診斷為冠心病的臨床醫(yī)案，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照世界衛(wèi)生組織和國(guó)際心臟病學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)“缺血性心臟病命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)”[2]，并參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制定的冠心病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)及分型[3]，同時(shí)中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[4]“胸痹心痛”診斷標(biāo)準(zhǔn)，最終納入處方共計(jì)296張。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料的預(yù)處理 在資料錄入前，根據(jù)《中藥學(xué)》[5]和《中華人民共和國(guó)藥典》[6]對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的296張?zhí)幏街械闹兴幟Q字段予以規(guī)范化處理。

1.2.2 分析軟件 “中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)”軟件[7]，由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供。

1.2.3 處方的錄入與核對(duì) 將規(guī)范化處理后的處方錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)”軟件。完成數(shù)據(jù)錄入，由雙人負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的審查與核對(duì)，以保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和提高數(shù)據(jù)分析結(jié)果的可靠性。

1.2.4 數(shù)據(jù)分析 通過軟件“數(shù)據(jù)分析”模塊中“方劑分析”功能，進(jìn)行用藥規(guī)律挖掘。即運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則、改進(jìn)的互信息法、復(fù)方系統(tǒng)熵聚類等數(shù)據(jù)挖掘方法，借助“頻次統(tǒng)計(jì)”“組方規(guī)律”“新方分析”功能，獲得冼紹祥教授治療冠心病處方中各藥物的使用頻次、藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則，挖掘潛在新方組合[7-8]。

2 結(jié) 果

2.1 證型、證素及常用方劑規(guī)律分析

2.1.1 證型規(guī)律 將296張?zhí)幏街猩婕暗淖C型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示痰濁閉阻證出現(xiàn)頻次最高，占29.73%。頻次≥8次的證型見表1。

表1冼紹祥教授辨治冠心病證型統(tǒng)計(jì)(頻次≥8次)

序號(hào)證型頻次(次)頻率(%)1痰濁閉阻證8829.732痰瘀互結(jié)證6521.963陽(yáng)虛水泛證3612.164氣虛痰阻證3311.155氣陰兩虛證124.056痰熱閉阻證124.057心腎陰虛證82.708心血瘀阻證82.70

2.1.2 證素規(guī)律 結(jié)合證型統(tǒng)計(jì)結(jié)果，對(duì)證素進(jìn)行分析總結(jié)，并按出現(xiàn)頻率從高到低進(jìn)行排序。詳見表2。

表2 冼紹祥教授辨治冠心病證素統(tǒng)計(jì)

2.1.3 方劑規(guī)律 統(tǒng)計(jì)分析冼紹祥教授辨治冠心病的296張?zhí)幏街兴褂玫姆絼y(tǒng)一將方名按照《方劑學(xué)》[9]《中醫(yī)方劑大辭典》[10]進(jìn)行規(guī)范化處理，保留其基礎(chǔ)方劑的名稱。詳見表3。

表3 冼紹祥教授辨治冠心病方劑統(tǒng)計(jì)

2.2 用藥頻次統(tǒng)計(jì)分析 冼紹祥教授治療冠心病門診處方中共有176味中藥，對(duì)其進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，并將其根據(jù)使用頻次按降序排列。詳見表4。

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的方劑組方規(guī)律分析 應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則組方分析方法剖析藥物數(shù)據(jù)，設(shè)置支持度≥59，置信度>0.80，得出常用藥對(duì)組合。詳見表5。對(duì)所得藥對(duì)進(jìn)行用藥規(guī)則分析。詳見表6。最后將其關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)化展示。詳見圖1。

表5 處方中藥物組合(支持度個(gè)數(shù)≥59)

表6處方中藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則(置信度>0.80)

序號(hào) 關(guān)聯(lián)規(guī)則置信度1瓜蔞皮,陳皮→半夏0.987 3422陳皮,薤白→半夏0.984 6153瓜蔞皮,陳皮,薤白→半夏0.983 6074白術(shù)→茯苓0.975 3095薤白,黨參→半夏0.974 6846瓜蔞皮,薤白,黨參→半夏0.973 3337陳皮,丹參→半夏0.972 6038瓜蔞皮,半夏,丹參→薤白0.971 4299薤白→瓜蔞皮0.963 30310半夏,薤白→瓜蔞皮0.960 78411薤白,丹參→瓜蔞皮0.949 36712薤白,黨參→瓜蔞皮0.949 36713半夏,薤白,黨參→瓜蔞皮0.948 05214瓜蔞皮,半夏,黨參→薤白0.948 05215半夏,薤白,丹參→瓜蔞皮0.944 44416陳皮,薤白→瓜蔞皮0.938 46217半夏,陳皮,薤白→瓜蔞皮0.937 50018薤白→半夏0.935 78018陳皮→半夏0.934 21120瓜蔞皮,薤白→半夏0.933 33321瓜蔞皮,丹參→薤白0.925 92622薤白,黨參→瓜蔞皮,半夏0.924 05123陳皮,薤白→瓜蔞皮,半夏0.923 07724陳皮,黨參→半夏0.922 22225陳皮,茯苓→半夏0.922 22226瓜蔞皮,黨參→半夏0.916 66727薤白,丹參→半夏0.911 39228瓜蔞皮,薤白,丹參→半夏0.906 66729薤白→瓜蔞皮,半夏0.899 08330瓜蔞皮,黨參→薤白0.892 85731瓜蔞皮,丹參→半夏0.864 19832薤白,丹參→瓜蔞皮,半夏0.860 75933瓜蔞皮,半夏→薤白0.837 60734瓜蔞皮→半夏0.823 94435半夏,茯苓→陳皮0.813 72536半夏,丹參→薤白0.808 989

圖1 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)化展示

2.4 基于熵聚類的方劑組方規(guī)律分析

2.4.1 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析 依據(jù)統(tǒng)計(jì)的處方及中藥的數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，選擇相關(guān)度為8，懲罰度為2，進(jìn)行聚類分析，得到方劑中176味藥物兩兩之間的關(guān)聯(lián)度，并將關(guān)聯(lián)系數(shù)>0.035的28個(gè)藥對(duì)進(jìn)行列表。詳見表7。

2.4.2 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合 以上述改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，根據(jù)相關(guān)系數(shù)與懲罰系數(shù)的約束，運(yùn)用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，演化出10個(gè)藥物核心組合。詳見表8。

2.4.3 基于無監(jiān)督熵層次聚類的新處方分析 基于以上10個(gè)藥物核心組合，通過無監(jiān)督熵層次聚類算法，進(jìn)一步聚類，可提取得到5個(gè)治療冠心病的新方組合。詳見表9。

表7基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析(關(guān)聯(lián)系數(shù)>0.035)

序號(hào)藥物1藥物2關(guān)聯(lián)系數(shù)序號(hào)藥物1藥物2關(guān)聯(lián)系數(shù)1防己白術(shù)0.056 826 2615半夏僵蠶0.039 592 422瓜蔞皮甘草0.054 251 3116瓜蔞皮附子0.039 551 263陳皮葶藶子0.053 986 1317防己薤白0.037 572 234防己大腹皮0.051 767 0518附子益母草0.037 422 035瓜蔞皮化橘紅0.051 350 0619丹參益母草0.036 638 716澤瀉山藥0.049 622 7020黃芪大腹皮0.036 400 177澤瀉白術(shù)0.045 862 3521葶藶子丹參0.036 186 588防己益母草0.044 354 9222黃芪白術(shù)0.035 606 039葶藶子澤瀉0.042 789 9723益母草桂枝0.035 580 4310半夏降香0.042 203 7824黃芪澤瀉0.035 368 4711附子丹參0.040 774 1125陳皮豬苓0.035 320 7912陳皮麥冬0.040 581 2626陳皮山茱萸0.035 320 7913半夏白術(shù)0.039 834 5627澤瀉桂枝0.035 271 5014防己丹參0.039 821 4828葶藶子瓜蔞皮0.035 072 80

表8 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合

表9 基于無監(jiān)督熵層次聚類的治療冠心病的新處方

3 討 論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為冠心病的發(fā)生多與寒邪內(nèi)侵、情志失節(jié)、飲食失調(diào)、年邁體虛有關(guān)，其病位在心、心脈，與肺、脾、腎、肝四臟關(guān)系密切，病機(jī)有虛實(shí)兩個(gè)方面。心之氣血陰陽(yáng)虧虛為本，痰濁、血瘀、氣滯、寒凝、熱毒為標(biāo)。在本病的形成和發(fā)展過程中，正虛與邪實(shí)貫穿始終，兩者相互影響，可因虛致實(shí)，或因?qū)嵵绿摚纬杀咎摌?biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜的病機(jī)關(guān)鍵。

3.1 基于處方統(tǒng)計(jì)分析冼紹祥教授辨治冠心病的病因病機(jī)關(guān)鍵 對(duì)冼教授辨治冠心病處方統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，在296張?zhí)幏缴婕暗淖C型中，痰濁閉阻證出現(xiàn)頻次最高，其次是痰瘀互結(jié)證。詳見表1。其中出現(xiàn)頻次較高的前3位證素分別是痰濁、血瘀、氣虛，而痰濁涉及處方最多。詳見表2。冼教授認(rèn)為冠心病存在“本虛標(biāo)實(shí)”“痰瘀相關(guān)”的特點(diǎn)，創(chuàng)造性地提出冠心病病理特點(diǎn)為“氣虛為本，伏痰、伏瘀為標(biāo)”。

《中醫(yī)大辭典》定義“伏邪”為藏伏于體內(nèi)而不立即發(fā)病的病邪。廣義的“伏邪”意指所有伏而不即發(fā)之邪氣，包括飲食失宜、七情所傷、瘀血、痰濁、內(nèi)毒等內(nèi)在的致病因素[11]。痰瘀因素在胸痹發(fā)病中的作用在中醫(yī)古籍多有論述。張仲景在《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證治》中提出：“夫脈當(dāng)取太過不及，陽(yáng)微陰弦，即胸痹而痛，所以然者，責(zé)其極虛也。今陽(yáng)虛知在上焦，所以胸痹、心痛者，以其陰弦故也?！逼渲小瓣?yáng)微”是指上焦陽(yáng)氣不足，“陰弦”是指下焦陰寒氣盛。心主身之血脈，心氣、心陽(yáng)旺盛，則血脈運(yùn)行暢通；宗氣不下，脈中之血，凝而留止，水停脈外，聚濕成痰，痰瘀互結(jié)，瘀血不去，心血不生，日久愈損心氣心陽(yáng)，甚至陽(yáng)損及陰、陰陽(yáng)兩虛，虛實(shí)相因，遂成胸痹。正如《類證治裁·胸痹》：“胸痹陽(yáng)微不運(yùn)，久則陰乘陽(yáng)位而成痹結(jié)也。”結(jié)合“嶺南地卑土薄，土薄則陽(yáng)氣易泄，人居其地，腠理汗出，氣多上壅。地卑則潮濕特盛，晨夕昏霧，春夏淫雨，人多中濕，肢體重倦”[12]的區(qū)域特點(diǎn)，冼教授認(rèn)為脾為中土，喜燥惡濕，土氣不足，脾失健運(yùn)，則易化生濕濁，久則聚濕成痰，痰成伏匿血脈阻滯氣機(jī)，氣滯則血瘀，痰瘀膠結(jié)而成動(dòng)脈粥樣硬化。冠心病存在“逾時(shí)發(fā)病”的特點(diǎn)，這和伏邪理論不謀而合。早期邪氣初生，力量尚弱，心氣、心陽(yáng)旺盛，尚能將邪氣控制，而不出現(xiàn)明顯的冠心病臨床癥狀；日積月累，潛伏的痰瘀邪氣逐漸蓄積，達(dá)到發(fā)病的閾值或由各種因素引動(dòng)伏邪而發(fā)。冠心病多遷延難愈，病久正氣越虛，這同伏邪易于潛藏匿伏、伺機(jī)而作及易致正氣虧虛、臟腑損傷、纏綿難愈的致病特點(diǎn)相契合。

由此可見，冼教授對(duì)冠心病病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)正是結(jié)合嶺南地域特色，從“伏痰、伏瘀、氣虛”角度著眼，并進(jìn)一步傳承和闡發(fā)鄧鐵濤教授治療心系病證提出的“心脾相關(guān)、痰瘀相關(guān)”學(xué)說。

3.2 基于處方統(tǒng)計(jì)分析冼紹祥教授辨治冠心病的選方用藥規(guī)律 結(jié)合方劑規(guī)律、用藥頻次分析及藥物組方規(guī)律統(tǒng)計(jì)結(jié)果進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)冼教授辨治冠心病前10位常用方：①行氣劑，瓜蔞薤白半夏湯；②祛痰劑，半夏白術(shù)天麻湯、二陳湯、溫膽湯；③祛濕劑，五苓散、防己黃芪湯、真武湯；④理血?jiǎng)?，丹參飲、血府逐瘀湯；⑤補(bǔ)益劑，四君子湯、生脈散。12味頻次最高藥物：①補(bǔ)氣健脾藥，白術(shù)、黃芪、黨參；②化瘀藥，丹參、毛冬青；③化痰藥，半夏、瓜蔞皮；④理氣藥，枳殼、薤白、陳皮；⑤其他，桂枝、茯苓。從選方及用藥頻次分析可總結(jié)出，冼紹祥教授治療冠心病以祛邪治標(biāo)為主，扶正固本為輔；祛邪側(cè)重行氣豁痰、活血化瘀、通陽(yáng)散結(jié)，扶正兼顧益氣養(yǎng)陰?？v觀常用藥物排列前10組合，使用中藥僅半夏、陳皮、瓜蔞皮、黨參、薤白、茯苓、丹參7 味，結(jié)合選方、用藥頻次可明確冼教授治療冠心病，以瓜蔞薤白半夏湯加減，主治痰濁阻滯、胸陽(yáng)不振之證，加陳皮、茯苓為二陳湯以增理氣化痰之效，增黨參、茯苓成四君子湯益氣健脾，資脾化源而杜伏痰之源；添丹參仿丹參飲行氣活血無溫燥之弊。在藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則方面，半夏的關(guān)聯(lián)規(guī)則最廣，用藥頻次最多(見圖1)。半夏味辛性溫，歸脾、胃、肺經(jīng)，尤善治臟腑濕痰，其辛開苦降，可消散伏痰，痰去則心陽(yáng)自通、脾土自安。吳謙《醫(yī)宗金鑒》中指出心痛徹背不得臥，“是痛甚而氣上逆也”，半夏降逆主之。結(jié)合表4可分析得出冼教授在主方用藥基礎(chǔ)上善用嶺南地區(qū)道地藥材如毛冬青、五指毛桃、紅絲線等，隨證加減。其中毛冬青性苦、平，功能“活血通脈，消腫止痛，清熱解毒”，現(xiàn)代藥理研究表明毛冬青在防治冠心病方面有顯著療效[13]。紅絲線味甘、淡，性涼，具有“清肝降濁、散瘀止痛”之效。臨證時(shí)對(duì)于痰瘀互結(jié)、瘀血化熱，甚則內(nèi)蘊(yùn)成熱毒、瘀毒者，冼教授常加入這兩味中藥，以達(dá)到清熱涼血、活血化瘀之效。另外，五指毛桃更是嶺南中草藥中一味難得的佳品，有“南芪”之稱，其味甘、性平，入脾、肺、肝經(jīng)，功效“益氣補(bǔ)虛、健脾補(bǔ)肺、行氣利濕、舒筋活絡(luò)”，雖為補(bǔ)氣之品，但其藥性溫和，補(bǔ)而不峻，益氣而不作火、補(bǔ)氣而不提氣、扶正而不礙邪，兼能化濕行氣、舒筋活絡(luò)，尤宜適合以氣虛、痰瘀為主要證素的冠心病病人，臨床用之，每獲良效。這些用藥規(guī)律充分展現(xiàn)了冼紹祥教授的處方謹(jǐn)守冠心病“氣虛為本，伏痰、伏瘀相關(guān)”之病機(jī)關(guān)鍵，以“補(bǔ)虛瀉實(shí)、標(biāo)本兼顧、三因制宜”為治療思路，用藥精煉，臨床驗(yàn)之，每獲良效。

本研究通過無監(jiān)督熵層次聚類算法最后得出5條治療冠心病的新方組合，其中3號(hào)新方寓有瓜蔞薤白半夏湯通陽(yáng)散結(jié)、祛痰寬胸之意，加用澤瀉利水滲濕并能泄熱，4號(hào)新方以防己黃芪湯益氣祛風(fēng)、健脾利水之功用為基礎(chǔ)，加用桂枝以溫通心陽(yáng)、毛冬青以清熱活血，兩方之組方思路均與冼紹祥教授辨治冠心病之“氣虛為本、伏痰、伏瘀相關(guān)”的學(xué)術(shù)特點(diǎn)，“瀉實(shí)補(bǔ)虛、標(biāo)本兼顧、三因制宜”的治療思路相契合。新方組合高度凝結(jié)了臨床病案的處方組合，配伍精簡(jiǎn)，其臨證價(jià)值有待進(jìn)一步挖掘。

綜上所述，本研究通過中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件，初步分析總結(jié)了冼紹祥教授辨治冠心病的遣方用藥規(guī)律。冼紹祥教授診治冠心病著重“伏痰、伏瘀、氣虛”三因的辨證思想和“瀉實(shí)補(bǔ)虛、標(biāo)本兼顧、三因制宜”的用藥經(jīng)驗(yàn)，從數(shù)據(jù)信息化角度切入，使隱性知識(shí)的臨床經(jīng)驗(yàn)明晰顯化，為深入挖掘和傳承冼紹祥教授臨床辨治冠心病思路提供參考。