非肥胖型與肥胖型非酒精性脂肪肝臨床特點(diǎn)比較分析

朱德斌 吳金明 董金玲

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種與胰島素抵抗(IR)及遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷，其自然轉(zhuǎn)歸包括非酒精性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝硬化和肝細(xì)胞癌[1，2]。其在正常人群中的發(fā)生率為20%～30%，在肥胖癥患者中，NAFLD發(fā)生率高達(dá)60%～90%。我國非肥胖NAFLD發(fā)生率為4.20%～19.33%，占NAFLD患者的15%～56%[3]。Dela Cruz曾報(bào)道了1000多例非肥胖 NAFLD 患者(BMI<25kg/m2)的臨床特征和長期預(yù)后，發(fā)現(xiàn)非肥胖型NAFLD患者累積生存率明顯縮短，病死率高達(dá)28%，而超重或肥胖的NAFLD患者僅為14%。此后，越來越多的研究者也逐漸關(guān)注到非肥胖型NAFLD[4～7]。本研究主要明確非肥胖型NAFLD的臨床特點(diǎn)。

對象與方法

1.研究對象:選取2018年1～12月在筆者醫(yī)院體檢中心、門診及病房確診為NAFLD的患者以及對照組患者(或健康人)共312例，其中非肥胖型NAFLD患者為97例，肥胖NAFLD患者為135例，并隨機(jī)選取在筆者醫(yī)院體檢或住院經(jīng)檢查證實(shí)無肝臟疾病，且BMI<25kg/m2的患者(或健康人)80例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①不飲酒或偶爾飲酒，成年男性飲酒量<140克/周，成年女性飲酒量<70克/周；②超聲檢查提示脂肪肝。排除標(biāo)準(zhǔn)：①在將影像學(xué)或病理學(xué)脂肪肝歸結(jié)于NAFLD之前,需除外酒精性肝病(ALD)、慢性丙型肝炎、自身免疫性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定肝病，包括藥物(他莫昔芬、乙胺碘呋酮、丙戊酸鈉、甲氨蝶呤、糖皮質(zhì)激素等)、全胃腸外營養(yǎng)、炎癥性腸病、甲狀腺功能減退癥、庫欣綜臺征、β脂蛋白缺乏血癥以及一些與IR相關(guān)的綜合征(脂質(zhì)萎縮性糖尿病、Mauriac綜臺征)等可導(dǎo)致脂肪肝的特殊情況；②合并重大器質(zhì)性疾病或因本身疾病需藥物治療從而影響本研究結(jié)果。

2.研究方法:將研究對象分為3組，NAFLD患者以BMI(以25kg/m2為界)為標(biāo)準(zhǔn)，BMI<25kg/m2的患者為非肥胖組，25kg/m2≤BMI<30kg/m2的患者為肥胖組，收集80例研究對象設(shè)立對照組[8]。比較3組研究對象在基本情況、激素水平、實(shí)驗(yàn)室檢查、病理方面的區(qū)別。

3.觀察指標(biāo)：(1)一般情況：年齡、性別、身高、體重、職業(yè)、文化程度、吸煙量、運(yùn)動(dòng)情況、腰圍、前臂屈側(cè)周徑。(2)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：γ-谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶(γ-GT)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、白蛋白(ALB)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹血糖(FBG)、尿酸(UA)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)等。(3)對NAFLD相關(guān)激素水平進(jìn)行比較分析，包括腎上腺素、去甲腎上腺素、促甲狀腺素、胰島素。(4)應(yīng)用APRI公式、FIB-4公式、NAFLD 纖維化評分公式、BARD評分及Fibroscan評估NAFLD患者肝臟病理情況[9～13]。采用內(nèi)臟脂肪指數(shù)(VAI)評估研究對象內(nèi)臟脂肪含量情況。男性：VAI=腰圍/[39.68+(1.88×BMI)]×(TG/1.03)×(1.31/HDL)；女性: VAI=腰圍/[36.58+(1.89×BMI)]×(TG/0.81)×(1.52/HDL)。采用HOMA-IR=空腹胰島素(μU/ml)×空腹血漿葡萄糖(mmol/L)/22.5評估胰島素抵抗情況。

結(jié) 果

1.基本資料:本研究共收集232例NAFLD患者，其中非肥胖組97例，患者平均年齡51歲，男性占59%，合并高血壓者58例，合并糖尿病者19例，高脂血癥59例，代謝綜合征65例；肥胖組共135例，患者平均年齡50歲，男性占58%，合并高血壓者80例，糖尿病37例，高脂血癥90例，代謝綜合征102例，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。非肥胖組文化程度高于肥胖組，而在吸煙、運(yùn)動(dòng)時(shí)間上兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。肥胖組在腰圍及前臂屈側(cè)周徑上明顯大于非肥胖組及對照組，而比較非肥胖組及對照組時(shí)發(fā)現(xiàn)，兩組在腰圍及VAI值上比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

2. 實(shí)驗(yàn)室檢查:非肥胖組胰島素抵抗、TG、FBG低于肥胖組，ALT、AST、ALB、TC、LDL-C、HDL-C、PLT水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過非肥胖組NAFLD患者與對照組比較發(fā)現(xiàn)，非肥胖組患者FBG、TG、ALT水平高于對照組，HDL-C水平低于對照組，而在AST、ALB、TC、LDL-C、PLT水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

3.激素水平:兩組NAFLD患者激素水平結(jié)果顯示，非肥胖組NAFLD腎上腺素水平高于肥胖組，空腹胰島素水平低于肥胖組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

4.病理檢查:肝臟活檢是評估肝臟病理的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于肝穿刺是有創(chuàng)操作，且絕大部分NAFLD患者都無穿刺指征，因此，本研究采用Fibroscan及4個(gè)臨床預(yù)測公式評估非酒精性脂肪肝患者肝臟病理情況。通過比較發(fā)現(xiàn)，兩組NAFLD患者肝臟病理情況無明顯區(qū)別，F(xiàn)ibroscan提示NAFLD患者在肝臟脂肪變以及纖維化程度方面較對照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表4)。

5.NAFLD程度比較:將NAFLD患者基于脂肪肝程度分為輕度、中度、重度共3組，比較3組患者一般情況、實(shí)驗(yàn)室檢查、激素、病理情況的差別，3組患者在BMI、運(yùn)動(dòng)時(shí)間、高血壓、糖尿病、高脂血癥、腰圍、VAI、ALT、TG、HOMA-IR、脂肪變方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且與脂肪肝嚴(yán)重程度呈正相關(guān)(表5)。

表1 3組患者一般情況比較

表2 3組研究對象實(shí)驗(yàn)室檢查比較

表3 激素水平比較

表4 3組NAFLD患者肝臟病理情況比較

表5 基于脂肪肝嚴(yán)重程度比較

討 論

在全球范圍內(nèi)非酒精性脂肪肝是慢性肝病的主要原因，近年來，非肥胖型NAFLD的發(fā)生率增長較前明顯上升[4,14，15]。本研究發(fā)現(xiàn)，非肥胖型NAFLD患者雖然BMI值正常，但存在腹型肥胖，脂肪多沉積在腹部及內(nèi)臟，易造成糖及脂肪代謝紊亂，從而導(dǎo)致胰島素抵抗。因此，亞洲人群非肥胖型NAFLD發(fā)生率較高[16]。

脂質(zhì)代謝過程中，脂解激素與抗脂解激素起著重要作用。本研究發(fā)現(xiàn)，非肥胖組脂解激素高于肥胖組，抗脂解激素則相反。在脂肪動(dòng)員過程中，激素敏感性甘油三酯脂酶作為關(guān)鍵酶起著決定性作用[17]。當(dāng)體內(nèi)脂解激素增加時(shí)促進(jìn)脂肪動(dòng)員，導(dǎo)致儲存在脂肪細(xì)胞中的甘油三酯被脂酶逐步水解為游離脂肪酸和甘油并釋放入血，而過多的游離脂肪酸進(jìn)入肝臟，使肝臟合成甘油三酯增多，從而導(dǎo)致甘油三酯在肝臟沉積，增加胰島素抵抗[18]。因此在非肥胖型NAFLD發(fā)病過程中，除外IR的機(jī)制，激素的改變也起著重要作用。

本研究發(fā)現(xiàn)非肥胖組患者仍存在胰島素抵抗，與非肥胖患者內(nèi)臟脂肪含量較多密切相關(guān)[19]。非肥胖組胰島素抵抗主要表現(xiàn)為肝臟胰島素抵抗，而肥胖組由于內(nèi)臟及外周脂肪組織多，則表現(xiàn)為肝臟胰島素抵抗及外周胰島素抵抗，因此非肥胖型NAFLD患者胰島素抵抗低于肥胖組，故空腹血糖及甘油三酯水平較肥胖組低[20，21]。

本研究應(yīng)用多個(gè)病理公式評估多組研究對象的病理情況，結(jié)果比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但仍需大樣本量的病理結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)而比較NAFLD的病理情況。NAFLD是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)，其危害不僅局限于肝臟，還與糖尿病、心腦血管疾病以及代謝綜合征相關(guān)疾病密切相關(guān)。因此，有必要常規(guī)評估和動(dòng)態(tài)監(jiān)測脂肪肝患者的肝臟損傷、代謝紊亂及其相關(guān)并發(fā)癥情況。而沒有肥胖這一危險(xiǎn)因素的非肥胖型NAFLD患者，其缺少特異性臨床表現(xiàn)及檢查指標(biāo)，易被人們忽視。因此對非肥胖型NAFLD的進(jìn)一步認(rèn)識有助于提供特異性的預(yù)防、治療非肥胖型NAFLD。