Lee氏分級(jí)和牛津分型在IgA腎病中應(yīng)用和臨床意義

付雙雙，楊伊雅，梁玉梅，殷 薇，劉抗寒，陳 瑩，陳愔音，羅 遜

[湖南省人民醫(yī)院(湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院) 腎臟免疫科,湖南 長沙410002]

IgA腎病是我國乃至全世界范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性腎小球疾病，是導(dǎo)致終末期腎臟病的主要原發(fā)病，其確診需依靠腎活檢免疫病理學(xué)檢查。早期觀點(diǎn)認(rèn)為IgA腎病是一良性過程，預(yù)后良好。隨著研究深入和隨訪期延長，有相當(dāng)一部分患者的病程呈進(jìn)展性，高達(dá)50%的患者在20-25年內(nèi)逐漸進(jìn)入終末期腎臟病。IgA腎病的評(píng)估方法包括病理分型、臨床指標(biāo)等。Lee氏分級(jí)和牛津分型是目前臨床應(yīng)用最廣泛的IgA腎病病理分型方法。本研究探究Lee氏分級(jí)和牛津分型與臨床指標(biāo)之間的相關(guān)性，為臨床制定個(gè)體化治療方案及判斷預(yù)后提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床及病理資料

2017年8月至2018年8月在湖南省人民醫(yī)院(湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院)腎臟免疫科住院行腎活檢術(shù)的患者共262例。排除繼發(fā)性IgA腎病(過敏性紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝硬化、糖尿病、乙型肝炎病毒感染、腫瘤等)，選取經(jīng)光鏡、電鏡和免疫病理學(xué)確診為原發(fā)性IgA腎病70例，去除臨床及病理資料不全的病例(3例)，共入選67例患者的臨床及病理資料。采用MDRD公式計(jì)算估計(jì)腎小球?yàn)V過率(eGFR)。

1.1.1收集臨床資料 收集患者的一般資料，包括性別、年齡、病程、肉眼血尿病史、鏡下血尿史、高血壓病史(收縮壓、舒張壓)、臨床表現(xiàn)等。收集臨床指標(biāo)：血紅蛋白、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血尿素氮、血肌酐、血尿酸、血胱抑素C、eGFR、血清白蛋白、24 h尿蛋白定量、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白、血清C3、血清C4、血清IgA、血清IgM、血清IgG、血漿活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、血漿凝血酶原時(shí)間(PT)、血漿凝血酶時(shí)間(TT)、血漿纖維蛋白原(Fbg)、血漿凝血酶原活動(dòng)度(PTA)、血漿國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)。

1.1.2完善腎活檢，收集病理資料 在彩超引導(dǎo)下行經(jīng)皮腎穿刺活檢術(shù)取得腎組織，腎組織標(biāo)本石蠟包埋切片厚度2-3 μm，常規(guī)HE、PAS、PASM和Masson染色；冰凍切片厚度4-5 μm，直接免疫熒光法檢查IgG、IgA、IgM、C3、C1q、Fib、ALB；間接免疫熒光檢查HBsAg和HBcAg、HBeAg。

1.1.3臨床病理診斷和分型標(biāo)準(zhǔn) 按臨床表現(xiàn)分：無癥狀性血尿、伴或不伴輕度蛋白尿型(<1 g/d)；反復(fù)發(fā)作肉眼血尿型；慢性腎炎綜合征型；腎病綜合征型；急性腎損傷型。

病理診斷采用兩種方法進(jìn)行分型：Lee氏分級(jí)和IgA腎病牛津分型。Lee氏分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[1,2]：Ⅰ級(jí)：腎小球基本正常，偶見局灶節(jié)段性系膜細(xì)胞輕微增生，腎小管和腎間質(zhì)基本正常；Ⅱ級(jí)：半數(shù)以下腎小球的系膜細(xì)胞和基質(zhì)局灶節(jié)段性輕度增生，節(jié)段性中度加重或硬化，或可見小新月體，腎小管和腎間質(zhì)基本正常；Ⅲ級(jí)：腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)彌漫性輕至中度增生，局灶節(jié)段性加重，偶見球囊粘連和小新月體，腎小管局灶性萎縮，腎間質(zhì)局灶性單個(gè)核細(xì)胞浸潤；Ⅳ級(jí)：腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)彌漫中重度增生，45%以下的腎小球可見新月體和硬化，腎小管多灶狀萎縮，腎間質(zhì)多灶狀單個(gè)核細(xì)胞浸潤伴纖維化；Ⅴ級(jí)：腎小球病變與Ⅳ級(jí)相似，但更嚴(yán)重，或45%以上的腎小球可見新月體，腎小管和腎間質(zhì)病變與Ⅳ級(jí)相似，但更嚴(yán)重。

IgA腎病牛津分型標(biāo)準(zhǔn)[1,2]：(1)系膜細(xì)胞增生(M0/1)：50%腎小球系膜區(qū)超過3個(gè)系膜細(xì)胞即為M1；(2)內(nèi)皮細(xì)胞增生(E0/1)無或有；(3)節(jié)段性硬化或粘連(S0/1)無或有；(4)腎小管萎縮或腎間質(zhì)纖維化(T0/1/2)：≤25%為T0，>25%-50%為T1，>50%為T2；(5)細(xì)胞或纖維細(xì)胞新月體(C0/1/2)：沒有新月體為C0，<25%為C1，>25%為C2。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

病理分級(jí)和臨床指標(biāo)的單因素分析采用logistic 回歸分析，數(shù)據(jù)采用R 4.3.2版本程序進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

IgA腎病患者占同期總腎活檢病例的36.7%，67例IgA腎病患者男女比例為28∶39，平均年齡(36.15±11.86)歲，平均病程(19.65±29.55)個(gè)月。

2.2 臨床類型分布

Ⅰ)無癥狀性血尿、伴或不伴輕度蛋白尿型：該型起病隱匿，臨床表現(xiàn)為無癥狀性血尿、伴或不伴輕度蛋白尿(<1 g/d)，腎功能正常，共27例(40.3%)。

Ⅱ)反復(fù)發(fā)作肉眼血尿型：多有上呼吸道感染，出現(xiàn)全程肉眼血尿，多無伴隨癥狀，少數(shù)患者有排尿不適或脅腹部不適，共4例(6%)。

Ⅲ)慢性腎炎綜合征型：臨床表現(xiàn)為鏡下血尿、不同程度的蛋白尿(常>1 g/d，但少于大量蛋白尿)，常伴有高血壓、水腫及腎功能損害，共26例(38.8%)。

Ⅳ)腎病綜合征：臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿(>3.5 g/d)、低白蛋白血癥(<30 g/L)、水腫或(和)高脂血癥，共8例(11.9%)。

Ⅴ)急性腎損傷：①急進(jìn)性腎小球腎炎：表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、水腫及高血壓，腎功能迅速惡化，很快出現(xiàn)少尿或無尿，病理檢查為新月體腎炎，共1例(1.5%)。②急性腎小管損害：一般由肉眼血尿所致紅細(xì)胞管型阻塞腎小管，常為一過性AKI，共1例(1.5%)。

2.3 病理類型分布

Lee氏分級(jí)中，Ⅰ型：2例(3.0%)，Ⅱ型：19例(28.4%)，Ⅲ型：27例(40.3%)，IV型：7例(10.4%)，Ⅴ型：12例(17.9%)。無癥狀性血尿、伴或不伴輕度蛋白尿型Lee氏分級(jí)多為Ⅱ型或Ⅲ型；慢性腎炎綜合征型除I型外，其它類型均有分布；腎病綜合征型集中在Ⅱ型或Ⅴ型；反復(fù)發(fā)作肉眼血尿型和急性腎損傷型尚看不出其分布趨勢(shì)。詳見表1。

表1 各種臨床分型IgA腎病患者Lee氏分級(jí)情況[n(%)]

牛津分型中，系膜細(xì)胞增生：M0：5例(7.5%)，M1：62例(92.5%)；內(nèi)皮細(xì)胞增生：E0：47例(70.1%)，E1：20例(29.9%)；節(jié)段性硬化或粘連：S0：45例(67.2%)，S1：22例(32.8%)；腎小管萎縮或腎間質(zhì)纖維化：T0：46例(68.7%)，T1：10例(14.9%)，T2：11例(16.4%)；C0：35例(52.2%)，C1：25例(37.3%)，C2：7例(10.5%)。無癥狀性血尿、伴或不伴輕度蛋白尿型患者牛津分型多為M1E0S0T0C0，C病變相對(duì)較輕；其它臨床類型患者的MESTC積分尚無法完全評(píng)估其傾向性。詳見表2。

表2 各種臨床分型IgA腎病患者牛津分型情況[n(%)]

注：Ⅰ：無癥狀性血尿、伴或不伴輕度蛋白尿型；Ⅱ：反復(fù)發(fā)作肉眼血尿型；Ⅲ：慢性腎炎綜合征型；Ⅳ：腎病綜合征型；Ⅴ：急性腎損傷型

2.4 Lee氏分級(jí)、牛津分型細(xì)胞或纖維細(xì)胞新月體(C)與臨床指標(biāo)的關(guān)系

Lee氏分級(jí)與eGFR呈正相關(guān)，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。細(xì)胞或纖維細(xì)胞新月體病變與24小時(shí)尿蛋白定量、血漿纖維蛋白原呈正相關(guān)，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

3 討論

IgA腎病的發(fā)生具有廣泛性和異質(zhì)性，臨床、病理復(fù)雜多樣。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)臨床指標(biāo)或組織學(xué)病變對(duì)IgA腎病的預(yù)后具有預(yù)測(cè)價(jià)值[5-7]，但結(jié)論不一。Lee氏分級(jí)系統(tǒng)是1982年由Lee等提出，臨床應(yīng)用較廣泛，研究認(rèn)為Ⅰ—Ⅲ級(jí)預(yù)后較好，Ⅳ級(jí)和Ⅴ級(jí)預(yù)后較差[8]。然而，Lee氏分級(jí)中模糊的術(shù)語(如絕大多數(shù)、偶爾、常見、局部)使之應(yīng)用受限。2009年國際IgA腎病協(xié)助組發(fā)表了IgA腎病牛津分型，包括系膜細(xì)胞增殖(M0/1)、內(nèi)皮細(xì)胞增殖(E0/1)、節(jié)段性硬化和粘連(S0/1)和腎小管萎縮或腎間質(zhì)纖維化(T0/1/2)四項(xiàng)影響預(yù)后的病理指標(biāo)。2016年的牛津分型更新版本加入了新月體病變(C0/C1/C2)，認(rèn)為新月體也是影響預(yù)后的獨(dú)立影響因素。

本研究發(fā)現(xiàn)：無癥狀性血尿、伴或不伴輕度蛋白尿型患者Lee氏分級(jí)多為Ⅱ型或Ⅲ型；慢性腎炎綜合征型患者Lee氏分型多為Ⅱ—Ⅴ型；腎病綜合征型集中在Ⅱ型或V型；血尿、伴或不伴輕度蛋白尿型患者牛津分型多為M1E0S0T0C0，C病變相對(duì)較輕；該結(jié)果與臨床預(yù)后基本相符。eGFR是評(píng)價(jià)腎功能的最常用指標(biāo)，研究認(rèn)為IgA腎病患者的eGFR水平與預(yù)后相關(guān)[9-11]，本研究發(fā)現(xiàn)Lee氏分級(jí)與eGFR呈正相關(guān)。有研究[12-14]表明：蛋白尿與預(yù)后相關(guān)，大量蛋白尿是預(yù)后不良的表現(xiàn)；本研究發(fā)現(xiàn)24小時(shí)尿蛋白定量與C病變呈正相關(guān)。除此之外，本文還發(fā)現(xiàn)C病變與血漿纖維蛋白原呈正相關(guān)，提示血漿纖維蛋白原參與IgA腎病的臨床病理過程。

表3 Lee氏分級(jí)、細(xì)胞或纖維細(xì)胞新月體(C)與臨床指標(biāo)的單因素logistic 回歸分析

綜上，對(duì)于eGFR下降、24小時(shí)尿蛋白定量升高、血漿纖維蛋白原升高與病理分型相關(guān)，上述指標(biāo)異常的患者應(yīng)及時(shí)行腎活檢，明確病理分級(jí)，給予個(gè)體化治療，改善預(yù)后。然而，本研究因樣本量較少，致使某些臨床類型的臨床、病理分析困難，擬擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步探討IgA腎病病理分型與臨床指標(biāo)間的聯(lián)系。