可溶性生長刺激表達基因2蛋白在急性心肌梗死中的研究進展

急性心肌梗死(AMI)是冠狀動脈急性、持續(xù)性缺血缺氧所致的心肌壞死，是臨床常見的危急重癥。隨著經皮冠狀動脈介入術(PCI)的廣泛應用，心肌梗死患者得到了有效治療，但術后出現的再發(fā)心肌梗死、心力衰竭、死亡等仍是治療的難點。盡早識別心肌梗死后高危人群，給予個體化治療，對于心肌梗死患者的管理至關重要。近年來，肌鈣蛋白I(cTnI)、N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、可溶性生長刺激表達基因2蛋白(sST2)、心房利鈉肽前體中間片段(MR-proANP)等多種生物標志物在心肌梗死發(fā)生發(fā)展中的變化情況成為了研究重點。sST2是白細胞介素(IL)-1受體家族成員，對AMI嚴重程度、治療和預后評估具有一定的指導作用。

1 sST2概述

人心肌細胞、肥大細胞、巨噬細胞以及激活的輔助性T細胞2均能廣泛表達生長刺激表達基因2蛋白(ST2)[1]。ST2主要存在跨膜型ST2(ST2L)和sST2兩種異構體，二者可競爭性結合IL-33而發(fā)揮生物學效應[2-3]。ST2L含有完整的胞內區(qū)域、胞外區(qū)域和跨膜片段，ST2L與IL-33結合后可以激活在心肌肥厚中起關鍵作用的核因子κB(NF-κB)通路[4-5]，拮抗血管緊張素Ⅱ和去甲腎上腺素介導的心肌肥厚作用[4]。IL-33/ST2L信號通路還在拮抗心室重構、減少心肌細胞凋亡、改善心功能等方面發(fā)揮重要作用[5]。sST2是一種循環(huán)亞型，僅含有胞外區(qū)域，在炎癥性疾病和心臟疾病時升高。當血sST2水平升高時，其作為一種誘騙受體，可以阻斷ST2L與IL-33的結合，從而拮抗IL-33/ST2L信號通路的心臟保護作用，加快疾病進程，影響患者預后。

2 sST2的檢測方法

Presage sST2是采用酶聯免疫吸附試驗檢測血sST2水平的方法，其使用的抗體基于含有完整ST2序列的人類cDNA文庫[6]。該方法以完整的ST2序列作為序列源，利用聚合酶鏈式反應構建包含人類全部sST2序列且具有重組六聚組氨酸提純標志物的表達載體，通過瞬時轉染技術轉染人胚胎腎293細胞(HEK293)而獲得重組蛋白，故該方法所使用的抗體擁有完整的sST2序列，能夠靈敏地檢測血sST2水平[6]。有研究發(fā)現，采用Presage sST2檢測方法，樣本可以在室溫條件下放置48 h，4℃放置7 d，-20℃～-80℃放置至少1.5年[7]。ASPECT-PLUS ST2是快速定量測定人血漿中sST2水平的側流免疫分析方法，從樣品制備到結果判讀的總時間不超過35 min[8]。這些方法使sST2的臨床檢測更為便捷，應用更加廣泛。

3 sST2與AMI的關系及臨床意義

3.1 sST2與AMI病情嚴重程度的相關性

研究表明，急性冠脈綜合征(ACS)患者的sST2水平高于穩(wěn)定型冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)和非ACS患者，并且sST2水平與ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者的死亡率相關，但與非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)或穩(wěn)定型心絞痛患者關系不大[9]。Wang等[10]研究發(fā)現，心肌梗死患者血sST2水平與Gensini評分呈正相關。王君實[11]的研究發(fā)現，STEMI患者血sST2水平顯著高于NSTEMI患者，而NSTEMI患者血sST2水平高于不穩(wěn)定型心絞痛患者，該研究表明，sST2水平與AMI嚴重程度相關，但與罪犯血管部位無相關性。以上研究均說明，血sST2水平可能與心肌梗死病情嚴重程度相關，有望為心肌梗死嚴重程度的初步判斷提供信息。

3.2 sST2在AMI患者治療中的價值

Huang等[12]根據基線sST2水平(>56 ng/mL或≤56 ng/mL)和β受體阻滯劑用量(≥47.5 mg或<47.5 mg)將STEMI患者分為4組，發(fā)現基線sST2水平升高而β受體阻滯劑用量低是患者1年內出現心血管事件的獨立預測指標；通過sST2升高水平定義心血管事件高風險人群，當β受體阻滯劑用量達到較高水平時，該人群心血管事件發(fā)生風險降低，提示sST2可以篩選出從大劑量β受體阻滯劑治療中獲益的STEMI患者。通過結扎冠狀動脈左前降支構建心肌梗死大鼠模型，發(fā)現與安慰劑組相比，β受體阻滯劑可使心肌梗死大鼠血sST2水平顯著降低，左室功能顯著改善，梗死面積顯著減少，而不影響對心臟有保護作用的IL-33的表達[13]。Snchez-Ms等[14]通過結扎冠狀動脈左前降支構建心肌梗死大鼠模型，發(fā)現其血sST2水平明顯升高，且與IL-6、腫瘤生長因子-α、轉化生長因子-β、單核細胞趨化蛋白-1、Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原等炎性反應和纖維化標志物的水平呈正相關，提示sST2在心肌缺血性損傷的早期發(fā)揮重要作用，早期干預sST2的表達有望抑制心室重構的發(fā)生發(fā)展。

3.3 sST2水平與AMI患者預后的關系

有研究發(fā)現，在接受PCI治療的心肌梗死患者中，血清sST2>58.7 ng/mL的患者在1年隨訪中發(fā)生心血管不良事件的概率明顯增加[15]；sST2為58.7 ng/mL時，預測1年不良事件發(fā)生率的敏感度和特異度分別為57.9%和73.9%；預測1年全因死亡率的敏感度和特異度分別為70.0%和77.2%。Yu等[16]的研究也發(fā)現，血sST2水平可以作為接受PCI治療的STEMI患者1年不良事件發(fā)生率的獨立預測因子[16]。一項納入180例AMI患者的研究表明，血sST2水平對預測PCI后AMI患者1年不良事件發(fā)生率具有潛在價值[10]。何蕾等[17]的研究則發(fā)現，sST2>56.68 ng/mL可以作為STEMI患者出院后30 d內發(fā)生主要不良事件的獨立預測因子。一項即時測定STEMI患者血sST2水平的研究發(fā)現，sST2水平可用于評估急性重癥監(jiān)護期間心血管不良事件的發(fā)生情況[8]。Jenkins等[18]在一項納入了1 401例AMI患者的研究中發(fā)現，在為期5年的隨訪中，隨著sST2水平的升高，AMI患者死亡和心力衰竭的風險顯著增加，即使在校正了年齡、性別、伴隨疾病、Killip分級、肌鈣蛋白I(cTnI)峰值等因素后，這種風險仍未顯著降低，說明sST2獨立于心肌梗死嚴重程度和其他相關伴隨疾病，是心肌梗死患者發(fā)生心血管不良事件的獨立預測因子。Kohli等[19]的研究顯示，sST2>35 ng/mL的ACS患者，在出院后30 d和1年內發(fā)生心源性死亡和心力衰竭的風險增加了3倍。在2013年美國心臟病學會(ACC)/美國心臟協會(AHA)指南中，sST2被認為可以用于心力衰竭患者的危險分層，尤其是在心力衰竭急性期[20]。但sST2水平的變化是否可以用于指導AMI的診療，尚有待進一步的循證醫(yī)學證據支持。

4 AMI患者血sST2與其他心肌梗死標志物的相關性

利鈉肽被廣泛認為是多種心血管疾病的標志物，與AMI的預后呈負相關[21-22]。有研究發(fā)現，與其他心肌損傷標志物如NT-proBNP、MR-proANP相比，sST2預測STEMI患者30 d心血管死亡和心力衰竭風險的優(yōu)勢比最強[23]。Barbarash等[24]研究了sST2水平與STEMI患者住院期間不良事件發(fā)生率的相關性，發(fā)現sST2水平增加使STEMI患者住院期間發(fā)生并發(fā)癥的風險增加1.7倍，其預測不良事件發(fā)生的敏感度為76.9%，特異度為69.4%；而NT-proBNP水平增加使STEMI患者住院期間發(fā)生并發(fā)癥的風險增加1.2倍，其預測不良事件發(fā)生的敏感度和特異度分別為69.6%和65.3%[24]；在心肌梗死早期聯合檢測sST2和NT-proBNP，其預測STEMI患者住院期間發(fā)生不良事件的敏感度達81%，特異度達72%[24]。Marino等[25]的研究發(fā)現，sST2與高敏cTnI(hs-cTnI)相比，預測ACS患者住院期間及出院后30 d死亡的價值更高，而且sST2對STEMI患者的預后評估價值高于NSTEMI患者。但也有研究指出，與其他標志物相比，sST2在預測心肌梗死患者主要心血管不良事件和死亡的發(fā)生方面并沒有顯示出統計學上的改善，聯合評估sST2并不能提高其他標志物的預測效率[15]。因此，sST2是否能較其他標志物提供更有意義的臨床信息，尚需更多的臨床和基礎研究支持。

5 局限與展望

sST2不受年齡、性別、腎功能等危險因素影響[26]，作為心肌梗死的一種新型生物標志物，已展現出相較于傳統標志物的優(yōu)勢，具有臨床應用前景。鑒于目前的研究隨訪時間均較短，血sST2是否能作為預后標志物應用于臨床，還需要更多的臨床試驗去驗證。在某些炎癥性疾病及免疫性疾病中，血sST2水平也會升高[26]，sST2缺乏特異性。此外，血sST2的最佳界值尚未統一，還有待進一步研究明確。