抗菌肽LL37聯(lián)合肽聚糖對單核細(xì)胞分化的影響

錢 青白彥萍錢 雷李 明

3高春巖1申宇鴻1

抗菌肽LL37聯(lián)合肽聚糖對單核細(xì)胞分化的影響

錢 青1白彥萍2錢 雷3李 明

3高春巖1申宇鴻1

目的： 明確LL37聯(lián)合肽聚糖（PGN）對單核細(xì)胞分化的影響。方法： 健康成年人外周血單核細(xì)胞經(jīng)LL37、PGN、LL37+PGN刺激培養(yǎng)，16 h后流式細(xì)胞術(shù)（FCM）檢測細(xì)胞表面CD14、CD16、髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1（TREM-1），5天后檢測不成熟樹突狀細(xì)胞（iDC）表面標(biāo)記HLA-DR、CD1a、CD86的表達(dá)。誘導(dǎo)形成的iDC與異體淋巴細(xì)胞共培養(yǎng)3天，F(xiàn)CM檢測Th17細(xì)胞的表達(dá)，MTT法檢測T細(xì)胞的增殖。結(jié)果： LL37+PGN組與PGN組、LL37組比較，CD14++CD16+單核細(xì)胞亞群比例、細(xì)胞表面TREM-1表達(dá)、iDC比例、T細(xì)胞增殖和Th17細(xì)胞比例均明顯增加，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。結(jié)論： LL37聯(lián)合PGN誘導(dǎo)單核細(xì)胞向CD14++CD16+單核細(xì)胞亞群極化，最終導(dǎo)致T細(xì)胞增殖和向Th17細(xì)胞分化。

銀屑??； 抗菌肽LL37； 肽聚糖； 單核細(xì)胞

銀屑病是一種常見的慢性炎癥性皮膚病，是具有特定遺傳背景（基因）的人群在環(huán)境（以感染為主）的作用下引起復(fù)雜的細(xì)胞免疫紊亂。除了自身反應(yīng)性T細(xì)胞活化和表皮角質(zhì)形成細(xì)胞異常增殖，固有免疫系統(tǒng)因細(xì)菌、真菌等微生物感染引起過度活化在疾病過程中也發(fā)揮重要作用。1其中，單核巨噬細(xì)胞活化，在病損部位產(chǎn)生炎癥因子、趨化因子，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，并影響適應(yīng)性免疫，誘導(dǎo)Th17形成，參與疾病的發(fā)生發(fā)展。2

抗菌肽LL37和細(xì)菌細(xì)胞壁主要成分肽聚糖（peptidoglycan，PGN）在銀屑病發(fā)病機(jī)制中均發(fā)揮重要作用。3患者皮損中含有PGN的巨噬細(xì)胞比例升高，并導(dǎo)致T細(xì)胞增殖；4PGN還可誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞（KC）分泌高濃度的LL37，導(dǎo)致皮損處和血液中LL37升高。5另一方面，LL37可作為免疫效應(yīng)活化分子，減輕病原微生物對單核巨噬細(xì)胞的刺激。6因此，有必要探討LL37聯(lián)合PGN對單核細(xì)胞生物學(xué)功能的影響，闡明單核細(xì)胞在銀屑病疾病過程中的作用。

1　材料與方法

1.1研究對象 選取健康志愿者10名，男、女各5名，年齡22.4±5.1歲，無自身免疫性疾病或近期感染史，經(jīng)北京市和平里醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，征得志愿者知情同意并簽訂知情同意書，采集外周血。

1.2主要儀器與試劑 LL37購自Innovagen公司，PGN購自Invivogen公司，異硫氰酸熒光素（FITC）鼠抗人-CD14、葉綠素蛋白偶聯(lián)物（PerCP-cy5.5）鼠抗人-CD16、PE-鼠抗人CD1a、PE-鼠抗人CD86、別藻藍(lán)蛋白（APC）鼠抗人-HLA-DR單克隆抗體及同型對照購自BD公司，PE-鼠抗人髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1（TREM-1）及同型對照購自R&D公司；RPMI 1640細(xì)胞培養(yǎng)液購自Gibco公司；重組人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（rhGM-CSF）、重組人白介素-4（rhlL -4）購自Peprotech公司；人淋巴細(xì)胞分離液（Ficoll）購自上海恒信；白細(xì)胞介素-6（IL-6）、IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-1β、IL-23、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子（GM-CSF）檢測試劑購自Bio-Rad公司，用Luminex200流式熒光檢測儀分析。Th1/Th17流式檢測試劑盒購自BD公司。四氮唑鹽（MTT）購自Sigma公司。流式細(xì)胞儀FACSCanto為BD公司產(chǎn)品。

1.3方法

1.3.1貼壁法分離健康志愿者單核細(xì)胞 健康成人靜脈血經(jīng)肝素抗凝，用Ficoll密度梯度離心法分離單個核細(xì)胞（PBMC），用磷酸鹽緩沖液（PBS）洗滌2次，1500 rpm離心6 min，棄上清，RPMI 1640細(xì)胞培養(yǎng)液（10%胎牛血清、100 U/L青霉素、100 U/L鏈霉素）重懸，置于37℃5%CO2孵箱培養(yǎng)2 h后傾去未貼壁細(xì)胞，再加入RPMI 1640細(xì)胞培養(yǎng)液，繼續(xù)培養(yǎng)6 h，收集單核細(xì)胞，經(jīng)FITC-鼠抗人CD14鑒定細(xì)胞純度85%～90%，臺盼藍(lán)拒染法鑒定細(xì)胞存活率＞95%。

1.3.2LL37和PGN刺激單核細(xì)胞 將濃度為1× 105/mL的單核細(xì)胞接種在96孔或24孔培養(yǎng)板內(nèi)，分別加入10μg/mL PGN、20μg/m L LL37、LL37（20 μg/mL）+PGN（10μg/mL），置于37℃ 5%CO2孵箱培養(yǎng)16 h后，收集部分培養(yǎng)孔，1500 rpm離心6 min，吸取上清液作細(xì)胞因子檢測，收集細(xì)胞，PBS洗滌，分別用于流式細(xì)胞術(shù)（FCM）檢測CD16、CD14、TREM-1平均熒光強(qiáng)度（MFI）或陽性細(xì)胞頻率。其余細(xì)胞置于37℃ 5%CO2孵箱誘導(dǎo)形成不成熟樹突狀細(xì)胞（iDC），用rhGM-CSF（50 ng/m L）+rhlL-4（25 ng/m L）培養(yǎng)部分細(xì)胞作為對照組，培養(yǎng)至5天，收集細(xì)胞，PBS洗滌后，部分細(xì)胞用于 FCM檢測CD14、HLADR、CD1a、CD86陽性細(xì)胞頻率，部分細(xì)胞用于同種異體混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)（MLR）。

1.3.3流式細(xì)胞術(shù)檢測細(xì)胞表面受體 每100μL細(xì)胞培養(yǎng)液加入10μL各種流式抗體及同型對照，室溫避光孵育30min，用1m L PBS洗滌2次，1500 rpm離心6 min，棄上清，加入400μL PBS重懸細(xì)胞。用FACSCanto檢測，并采用BD FACSDiva軟件分析數(shù)據(jù)。以所有細(xì)胞設(shè)門，讀取細(xì)胞CD14、CD16、CD1a、HLA-DR、CD86、TREM-1平均熒光強(qiáng)度（MFI）或陽性細(xì)胞頻率。

1.3.4混合淋巴細(xì)胞反應(yīng) 取異體健康成人肝素抗凝外周血，用Ficoll密度梯度離心法分離PBMC，PBS洗滌，于37℃貼壁培養(yǎng)4 h后收集非貼壁細(xì)胞作為同種異體T細(xì)胞備用。將上述培養(yǎng)的iDC用RPMI 1640完全培養(yǎng)液調(diào)整細(xì)胞濃度為1×105/mL，將iDC與T細(xì)胞按1∶10的比例接種于96孔板，終體積200 μL/孔，置于37℃ 5%CO2孵箱培養(yǎng)3 d，部分細(xì)胞采用MTT比色法檢測T細(xì)胞增殖，其余細(xì)胞用FCM檢測Th17細(xì)胞頻率。

1.3.5MTT比色法檢測 T細(xì)胞增殖 終體積200 μL/孔，加入100μLMTT（5 g/L）繼續(xù)孵育4 h，離心棄上清后，每孔加入二甲基亞砜（DMSO）150μL，孵育10 min，酶標(biāo)儀檢測A570值，結(jié)果以3復(fù)孔均值表示。

1.3.6Luminex200檢測上清液細(xì)胞因子濃度 所有上清液收集后，立即儲存在-80℃。按試劑說明書檢測上清液IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-8、IL-23、GMCSF，用Luminex200流式熒光檢測儀分析。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 用Stata7.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗，本次研究全部為計量資料，均為正態(tài)性分布，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組比較用單因素方差分析（ANOVA），作雙側(cè)檢驗，P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1LL37聯(lián)合PGN對單核細(xì)胞分泌細(xì)胞因子的影響 LL37、PGN、LL37+PGN與單核細(xì)胞孵育16 h，檢測上清液細(xì)胞因子濃度。與空白對照組相比，LL37組IL-6、TNF-α、IL-8降低，但I(xiàn)L-1β升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；PGN組IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-8、IL-23升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。LL37+PGN組與PGN組比較，IL-6、TNF-α、IL-8降低，GM-CSF、IL-1β升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果見表1。

2.2LL37聯(lián)合PGN對單核細(xì)胞極化和TREM-1表達(dá)的影響 LL37、PGN、LL37+PGN與單核細(xì)胞孵育16 h，LL37組、PGN組與空白對照組比較，CD14++CD16+單核細(xì)胞亞群比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；LL37+PGN組與其它3組比較，CD14++CD16+單核細(xì)胞比例升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；與空白對照組、LL37組比較，PGN組、LL37+PGN組TREM-1MFI均升高，但LL37+PGN組升高更顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果見表2。TREM-1MFI和CD14++CD16+陽性細(xì)胞頻率（R4區(qū)）分別見圖1和圖2。

2.3LL37聯(lián)合 PGN誘導(dǎo)單核細(xì)胞向iDC分化

LL37、PGN、LL37+PGN與單核細(xì)胞孵育5 d，F(xiàn)CM檢測細(xì)胞表面CD1a、HLA-DR、CD14陽性細(xì)胞頻率。LL37組、PGN組與空白對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），LL37+PGN組CD1a、HLA-DR、CD86陽性細(xì)胞頻率增高，CD14陽性細(xì)胞頻率降低，與其它3組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。但誘導(dǎo)iDC形成的比例低于rhGM-CSF+rhlL-4誘導(dǎo)形成的iDC，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），結(jié)果見表3。

2.4iDC誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖和Th17細(xì)胞分化 iDC與異體淋巴細(xì)胞共培養(yǎng)3 d，LL37+PGN組T細(xì)胞增殖顯著升高，與其它3組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。LL37+PGN組和PGN組均可誘導(dǎo)T細(xì)胞向Th17分化，但LL37+PGN組誘導(dǎo)的Th17細(xì)胞比例高于PGN組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），結(jié)果見表4，Th17細(xì)胞流式檢測圖，見圖3。

表1　單核細(xì)胞培養(yǎng)上清液細(xì)胞因子濃度

表2　中間型單核細(xì)胞比例和TREM-1表達(dá)

表3　單核細(xì)胞分化為iDC頻率

表4　Th17細(xì)胞比例和T細(xì)胞增殖

圖1　單核細(xì)胞TREM-1MFI

圖2　單核細(xì)胞亞群檢測

圖3　Th17細(xì)胞陽性頻率流式圖

3　討論

較多研究者認(rèn)為PGN是誘發(fā)銀屑病的重要因素，4此理論有下列依據(jù)：（1）銀屑病患者存在肽聚糖識別蛋白家族3（PGRP3）和PGRP4基因突變；（2）在銀屑病患者病變皮膚處可分離出識別細(xì)菌PGN的抗原特異性T細(xì)胞；（3）通過16S rRNA基因序列分析、革蘭氏染色、免疫熒光等多種技術(shù)證實，在正常人皮膚的表皮、真皮和淺表脂肪組織都存在細(xì)菌及其產(chǎn)物，從而導(dǎo)致各種免疫細(xì)胞可與細(xì)菌相互接觸。最常見的細(xì)菌包括葡萄球菌和鏈球菌等，另外，機(jī)體其他部位的感染，如：扁桃體、腸道、牙周炎也會誘發(fā)銀屑病。

抗菌肽LL37在正常皮膚不表達(dá)，而在銀屑病皮損中高表達(dá)，主要來源于皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞（KC），部分來源于趨化到局部的中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞。KC高表達(dá)LL37的誘因是創(chuàng)傷、感染和藥物。LL37可防御機(jī)體免受微生物侵襲，但LL37通過多個機(jī)制參與銀屑病的發(fā)病，如：LL37/ DNA、LL37/RNA復(fù)合物，分別以Toll樣受體（TLR）9、TLR7依賴的方式激活漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞（pDC），還可以刺激KC分泌IFN-α、IL-1β、IL-6，激活髓樣樹突狀細(xì)胞（mDCs），LL37/RNA復(fù)合物也可直接通過TLR-8依賴的方式激活mDCs。3

本次研究發(fā)現(xiàn)，LL37能減少PGN引起的單核細(xì)胞分泌TNF-α、IL-6、IL-8等炎癥分子，但促進(jìn)分泌IL-1β、GM-CSF。LL37及其片段衍生的陽離子肽具有調(diào)節(jié)細(xì)胞因子分泌的功能，Ruan等6研究發(fā)現(xiàn)，LL37可通過抑制TLR2配體脂磷壁酸（LTA）活化p38MAPK和 Akt磷酸化，從而抑制巨噬細(xì)胞分泌TNF-α、IL-6等炎癥分子，減少促炎細(xì)胞因子的釋放。LL37的片段LL33可促進(jìn)單核細(xì)胞分泌IL-1β。7

LL37可明顯上調(diào)PGN對單核細(xì)胞TREM-1的活化，Amatngalim的研究也有類似的結(jié)果，8機(jī)制可能是LL37能影響了細(xì)胞膜的動力學(xué)，有助于PGN進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。9TREM-1活化可導(dǎo)致單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β、GM-CSF、IL-8、髓過氧化物酶（MPO）、IL-6、TNF-α等促炎細(xì)胞因子，從而放大炎癥反應(yīng)。10TREM-1活化還可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向促炎型（M1）極化，抑制GMCSF活性可阻斷此極化作用。11本次實驗單核細(xì)胞經(jīng)LL37聯(lián)合PGN刺激培養(yǎng)16 h，觀察到單核細(xì)胞向中間型（CD14++CD16+）極化，中間型單核細(xì)胞具有較強(qiáng)的抗原提呈和加工能力；經(jīng)典型（CD14++CD16-）單核細(xì)胞具有很強(qiáng)的吞噬功能；非經(jīng)典型（CD14+CD16++）單核細(xì)胞主要在血管內(nèi)壁執(zhí)行巡邏任務(wù)，在浸潤組織后分化為巨噬細(xì)胞。12

單核細(xì)胞經(jīng)LL37聯(lián)合PGN刺激培養(yǎng)5 d，觀察到iDC特征性標(biāo)記CD1a及其MHCII分子HLA-DR表達(dá)增加，單核細(xì)胞特征性標(biāo)記CD14表達(dá)顯著下降，提示細(xì)胞在LL37聯(lián)合PGN的刺激下逐漸向iDC分化。LL37和TREM-1在單核細(xì)胞分化為DC的過程中均可發(fā)揮調(diào)控作用。Bleharski等10用TREM-1活化性抗體活化單核細(xì)胞TREM-1，誘導(dǎo)單核細(xì)胞分化為iDC，高表達(dá)CD1a、CD86、和MHC II類分子，導(dǎo)致T細(xì)胞增殖。在缺氧微環(huán)境下，TREM-1在誘導(dǎo)單核細(xì)胞分化為DC的過程中發(fā)揮重要作用。13單核細(xì)胞在LL37存在的條件下，GM-CSF/IL-4誘導(dǎo)的iDC表面CD86、CD11b、CD11c和CD18表達(dá)增加。14

在機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)中，Th屬于適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，DC等抗原提呈細(xì)胞接受刺激的抗原性質(zhì)和微環(huán)境決定初始CD4 T細(xì)胞向Thl、Th2、Thl7等不同亞群分化。目前銀屑病被界定為Thl/Thl7共同介導(dǎo)的免疫紊亂。Th1分泌干擾素1（IFN-γ）、IL-2和TNF-α等，Thl7則分泌IL-17和IL-22等細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子單獨或者協(xié)同作用，引起銀屑病的病理改變，拮抗Th1/Th17細(xì)胞因子的生物制劑對銀屑病具有肯定的臨床療效。本次實驗LL37和PGN誘導(dǎo)單核細(xì)胞形成的iDC與異體淋巴細(xì)胞共培養(yǎng)，誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖和向Thl7分化。已證實，與正常皮膚相比，銀屑病患者病損組織單核細(xì)胞來源的DC明顯增多，15高表達(dá)MHC II類分子，并分泌IL-12和IL-23誘導(dǎo)Th細(xì)胞分化為Thl和Thl7。Hyder等16研究也表明，與健康人皮膚組織相比，銀屑病患者皮損組織TREM-1陽性細(xì)胞約升高了3倍，經(jīng)雙色熒光染色檢測，TREM-1陽性細(xì)胞主要包括：髓系樹突狀細(xì)胞（mDC）、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞。

綜上所述，在LL37和PGN同時存在的情況下，單核細(xì)胞減少了TNF-α、IL-6、IL-8等炎癥因子的產(chǎn)生，但GM-CSF分泌增加，活化TREM-1，誘導(dǎo)單核細(xì)胞向中間型單核細(xì)胞極化，并進(jìn)一步分化為iDC細(xì)胞，然后影響適應(yīng)性免疫，導(dǎo)致Th17細(xì)胞分化增加。此機(jī)制可能在銀屑病發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。但是，本次研究是體外實驗，與體內(nèi)的免疫反應(yīng)可能有較大差異。因此，通過阻斷單核細(xì)胞向中間型單核細(xì)胞極化和iDC分化來治療銀屑病尚需進(jìn)一步深入研究。

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（收稿：2015-01-29 修回：2015-05-14）

·臨床研究·

Effect of antim icrobial peptides LL37 com bined w ith peptidoglycan on the d ifferentiation ofmonocytes

QIAN Qing，BAIYan-ping，QIAN Lei，et al.Department ofDermatology，Peking Hepingli Hospital，Beijing，P.R.China，100013

Objective：To determine the effectof antimicrobial peptides LL37 combined with peptidoglycan（PGN）on the differentiation ofmonocytes.Methods：Monocytes from peripheral blood of healthy adultswere cultured in themedium of LL37，PGN and LL37 combined PGN.The levels of triggering receptor expressed on myeloid cells-1（TREM-1），CD14 and CD16 were detected by flow cytometry（FCM）after 16 h culture.The levels of HLA-DR，CD1a and CD86 on immature dendritic cell（iDC）were detected by FCM after culture for 5 days.T cells proliferation and Th17 polarization were detected by MTT and FCM respectively after iDC cocultured with lymphocyte for 3 days.Results：The percentage of CD14++CD16+monocytes and Th17，the levels of TREM-1 and iDC and the proliferation of T cells in the LL37 combined PGN group were obviously higher than those in the PGN group and LL37 group（P＜0.05）.Conclusion：Antimicrobial peptides LL37 in combination with PGN can induce themonocytes differentiation into CD14++CD16+，which finally induce the proliferation of T cells and differentiation to Th17.

psoriasis；antimicrobial peptides LL37；peptidoglycan；monocytes

北京市東城區(qū)科技計劃項目（編號：2014-4-005）

1北京市和平里醫(yī)院，北京，100013

2北京市中日友好醫(yī)院，北京，100013

3鹽城市濱?？h人民醫(yī)院，江蘇濱海，224500