苯磺酰胺類化合物的微波合成

余浩田，劉 驕，曾慧婷,2，易雨陽(yáng)，李卓群，鐘依欣，蔣伍玖，譚宇星*

(1.衡陽(yáng)師范學(xué)院 化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院 功能金屬有機(jī)材料湖南省普通高等學(xué)校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 功能金屬有機(jī)化合物湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南 衡陽(yáng) 421008；2.湖南環(huán)境生物職業(yè)技術(shù)學(xué)院 醫(yī)藥技術(shù)學(xué)院，湖南 衡陽(yáng) 421005)

磺酰胺類化合物因其在醫(yī)藥領(lǐng)域和農(nóng)藥領(lǐng)域表現(xiàn)的廣泛生物活性而備受科研人員關(guān)注，研究人員不斷探索合成磺酰胺類化合物的新方法[1]。如何降低磺酰胺類化合物的生產(chǎn)成本，提高反應(yīng)速率，實(shí)現(xiàn)磺酰胺類化合物的綠色合成是科研人員密切關(guān)注的。傳統(tǒng)磺酰胺類化合物的合成主要通過(guò)磺酰氯與胺發(fā)生縮合反應(yīng)，或者磺酰胺與鹵代烴、醇等通過(guò)金屬催化發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)。最近一些課題組報(bào)道了用苯亞磺酸鈉來(lái)合成磺酰胺，2013年江煥峰課題[2]組報(bào)道了銅鹽催化的苯亞磺酸鈉與胺合成磺酰胺，二甲基亞砜做反應(yīng)溶劑同時(shí)也做氧化劑，一些底物需要使用氧氣做氧化劑才能獲得目標(biāo)產(chǎn)物。2015年袁高清小組[3]報(bào)道了用單質(zhì)碘促進(jìn)苯亞磺酸鈉與一級(jí)、二級(jí)胺反應(yīng)可以高產(chǎn)率的獲得目標(biāo)磺酰胺產(chǎn)物。2018年趙霞課題組[4]報(bào)道了鈀催化的苯亞磺酸鈉與硝基苯還原偶聯(lián)反應(yīng)生成磺酰胺。微波以其加熱速度快、熱效率高、實(shí)驗(yàn)條件溫和、操作簡(jiǎn)單、便于控制、實(shí)驗(yàn)環(huán)境好、勞動(dòng)強(qiáng)度低等特點(diǎn)，其潛在的應(yīng)用價(jià)值己引起了人們的極大興趣[5]。基于以上思想，本文選擇苯亞磺酸鈉及胺作為原料，在碘單質(zhì)做催化劑，水做反應(yīng)溶劑，通過(guò)微波輔助合成了系列磺酰胺類化合物，反應(yīng)式如圖1。

圖1 磺酰胺化合物的合成

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和試劑

核磁用Bruker AVANCE-500核磁共振儀測(cè)定，微波反應(yīng)使用上海新儀微波化學(xué)科技有限公司MDS-10微波合成儀。苯亞磺酸鈉購(gòu)于百靈威科技有限公司，其他試劑均為分析純。

1.2 合成

根據(jù)本文探討的N-芐基苯磺酰胺合成最優(yōu)條件，即催化劑碘用量為0.4 equiv.，反應(yīng)溫度60℃，反應(yīng)時(shí)間5 min，溶劑為蒸餾水用量10 mL；合成了系列N-取代苯磺酰胺。

1.2.1 N-芐基苯磺酰胺(1c)

Yield: 95%，白色固體。1H NMR(CDCl3, 500 MHz, δ/ppm): 7.87～7.85 (m, 2H), 7.59～7.56 (m, 1H), 7.51～7.48 (m, 2H), 7.27～7.17 (m, 5H), 5.02 (s, 1H), 4.13 (s, 2H)。13C NMR (126 MHz, CDCl3, δ/ppm): 139.9, 136.2, 132.7, 129.1, 128.7, 127.91, 127.86, 127.1, 47.3。

1.2.2 N-對(duì)甲基芐基苯磺酰胺(2c)

Yield: 93%，白色固體。1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.88～7.86 (m, 2H), 7.60～7.57 (m, 1H), 7.53～7.50 (m, 2H), 7.09～7.05 (m, 4H), 4.65 (s, 1H), 4.10 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H)。13C NMR (126 MHz, CDCl3, δ/ppm): 140.1, 137.8, 133.2, 132.7, 129.4, 129.1, 127.9, 127.2, 47.1, 21.1。

1.2.3 N-間甲基芐基苯磺酰胺(3c)

Yield: 82%，白色固體。1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.71 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H)。13C NMR (126 MHz, CDCl3, δ/ppm): 139.0, 137.4, 135.2, 133.5, 131.7, 128.1, 127.6, 126.3, 126.2, 123.9, 46.3, 20.3。

1.2.4 N-環(huán)己基苯磺酰胺(4c)

Yield: 92%，白色固體。1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ/ppm): 7.90 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 5.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.18～3.02 (m, 1H), 1.79～1.66 (m, 2H), 1.65～1.55 (m, 2H), 1.51～1.43 (m, 1H), 1.30～1.02 (m, 5H)。13C NMR (CDCl3, 126 MHz, δ/ppm): 141.58, 132.45, 129.09, 126.95, 52.74, 33.90, 25.20, 24.69。

1.2.5 N-對(duì)甲氧基芐基苯磺酰胺(5c)

Yield: 93%，白色固體。1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.84～7.82 (m, 2H), 7.57～7.54 (m, 1H), 7.48～7.45 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.15 (s, 1H), 4.04 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H)。13C NMR (126 MHz, CDCl3, δ/ppm): 159.3, 140.0, 132.6, 129.3, 129.1, 128.4, 127.1, 114.1, 55.3, 46.8。

1.2.6 N-鄰甲氧基芐基苯磺酰胺(6c)

Yield: 87%，白色固體。1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.77～7.75 (m, 2H), 7.49～7.46 (m, 1H), 7.40～7.37 (m, 2H), 7.19～7.15 (m, 1H), 7.06～7.04 (m, 1H), 6.80～6.76 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H)。13C NMR (126 MHz, CDCl3, δ/ppm): 157.2, 140.3, 132.3, 129.8, 129.3, 128.8, 127.0, 124.2, 120.5, 110.1, 55.2, 44.0。

1.2.7 N-對(duì)氯芐基苯磺酰胺(7c)

Yield: 83%，白色固體。1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58～7.55 (m, 1H), 7.49～7.46 (m, 2H), 7.20～7.18 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.08 (d, J = 6.3 Hz, 2H)。13C NMR (126 MHz, CDCl3, δ/ppm): 139.9, 134.9, 133.7, 132.8, 129.21, 129.16, 128.8, 127.0, 46.5。

1.2.8 N-鄰氯芐基苯磺酰胺(8c)

Yield: 83%，白色固體。1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.70 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06～6.99 (m, 2H), 5.24 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 6.5 Hz, 2H)。13C NMR (126 MHz, CDCl3, δ/ppm): 139.0, 132.8, 132.4, 131.7, 129.3, 128.5, 128.3, 128.1, 127.8, 126.0, 44.2。

1.2.9 N-間氯芐基苯磺酰胺(9c)

Yield: 71%，白色固體。1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.84 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.58～7.47 (m, 3H), 7.22～7.06 (m, 4H), 5.28～5.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 6.3 Hz, 2H)。13C NMR (126 MHz, CDCl3, δ/ppm): 138.8, 137.3, 133.5, 131.9, 129.0, 128.2, 127.1, 127.0, 126.1, 125.0, 45.7。

1.2.10 N-對(duì)溴芐基苯磺酰胺(10c)

Yield: 81%，白色固體。1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.93～7.77 (m, 2H), 7.63～7.46 (m, 3H), 7.28～6.87 (m, 4H), 5.07～5.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 5.6 Hz, 2H)。13C NMR (126 MHz, CDCl3, δ/ppm): 138.9, 133.8, 132.9, 132.0, 131.9, 128.2, 127.9 , 126.1, 45.6。

1.2.11 N-鄰溴芐基苯磺酰胺(11c)

Yield: 69%，白色固體。1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.87～7.78 (m, 2H), 7.53～7.43 (m, 4H), 7.29 (dd, J1= 7.6 Hz, J2= 1.4 Hz, 1H), 7.21～7.18 (m, 1H), 7.09 (td, J1= 7.7 Hz, J2= 1.6 Hz, 1H), 5.16 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 6.5 Hz, 2H)。13C NMR (126 MHz, CDCl3, δ/ppm): 138.9, 134.4, 131.8, 131.7, 129.5, 128.6, 128.1, 126.7, 126.1, 122.5, 46.5。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件的探討

探討最佳反應(yīng)條件時(shí)我們選擇苯亞磺酸鈉鹽和芐胺作為原料，兩者的用量均為1 mmol，反應(yīng)時(shí)間為5 min，反應(yīng)溶劑為蒸餾水10 mL。為探討單質(zhì)碘用量，反應(yīng)溫度選擇100℃，分別探討了0.1、0.2、0.4、0.5 equiv.的碘對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響，得出結(jié)論0.4 equiv.的碘催化效果最好可以使反應(yīng)產(chǎn)率達(dá)到95%。為探討反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響，在0.4 equiv.的碘的催化下，探討了40、60、80、100℃四個(gè)不同反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響，結(jié)果表明60℃時(shí)反應(yīng)產(chǎn)率最高。

表1 磺酰胺化合物合成的優(yōu)化反應(yīng)條件

No.I2/(equiv.)Temp./℃Time/minYield/%10.1100201020.2100101930.410059540.510059550.44058560.46059570.48059480.4100595

2.2 N-取代苯磺酰胺的合成

通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件的探討，我們把最優(yōu)反應(yīng)條件定為：催化劑碘用量為0.4 equiv.，反應(yīng)溫度60℃，反應(yīng)時(shí)間5 min，溶劑為蒸餾水用量10 mL。不同的胺與苯亞磺酸鈉反應(yīng)產(chǎn)率如表2所示。

表2 在最佳條件下磺酰胺化合物的合成

3 結(jié)論

本文在微波輔助條件下使用苯亞磺酸鈉鹽與胺反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了苯磺酰胺類化合物的合成，最佳反應(yīng)條件為：催化劑碘用量為0.4 equiv.，反應(yīng)溫度60℃，反應(yīng)時(shí)間5 min，溶劑為蒸餾水用量10 mL。與以往的研究相比，這項(xiàng)工作使用廉價(jià)綠色的水作為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)時(shí)間快速，純化過(guò)程簡(jiǎn)單，用單質(zhì)碘代替金屬催化反應(yīng)，是一種高效、綠色環(huán)保的合成磺酰胺的方法。