以血栓性微血管病為特征的系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎損害
——附20例臨床病理及預(yù)后分析

陳文萃 梁少姍 左 科 楊 柳 曾彩虹 劉志紅 胡偉新

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的腎臟損傷主要由免疫復(fù)合物(IC)沉積引起腎小球固有細(xì)胞增生、基膜破壞和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)所導(dǎo)致，即經(jīng)典的狼瘡性腎炎(LN)。此外，SLE還可通過非IC途徑損傷內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致腎臟血栓性微血管病(TMA)[1]，或損傷足細(xì)胞導(dǎo)致狼瘡足細(xì)胞病[2]。絕大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道SLE導(dǎo)致的腎臟TMA與IC介導(dǎo)的LN(尤其Ⅳ型、Ⅳ+Ⅴ型)并存[3-5]，僅少數(shù)個(gè)案報(bào)道SLE腎損傷組織學(xué)上僅見TMA而無LN(本文稱之為SLE-腎臟TMA)[6-8]。腎臟TMA與LN并存的患者腎損傷更重，而SLE導(dǎo)致TMA的機(jī)制不明，缺乏有效治療，緩解率低，遠(yuǎn)期腎臟預(yù)后不良[5,9,10]。因此，在LN病理分型時(shí)強(qiáng)調(diào)識(shí)別TMA[11]，但國(guó)際上尚未把TMA作為獨(dú)立的腎損傷病理類型[12]。此外，TMA與LN兩種病變并存時(shí)，難以研究TMA腎損傷的臨床表現(xiàn)、病程轉(zhuǎn)歸及其發(fā)生機(jī)制。

本文利用LN腎活檢隊(duì)列，篩選出以腎臟TMA為主要病變的病例，分析其流行病學(xué)、臨床及病理特征，治療反應(yīng)和遠(yuǎn)期預(yù)后。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象2005年1月至2016年12月在東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心首次住院腎活檢的SLE患者，滿足以下條件：(1)符合1997年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)有腎損害臨床表現(xiàn)，腎活檢病理示：①腎小球和/或間質(zhì)血管TMA病變，排除Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型LN；②免疫熒光：腎小球無或僅系膜區(qū)IC沉積；③電鏡檢查：腎小球內(nèi)皮下、上皮側(cè)無電子致密物(ED)，可有系膜區(qū)ED；(3)臨床、病理及實(shí)驗(yàn)室資料完整；(4)排除惡性高血壓、藥物、妊娠等其他因素導(dǎo)致的TMA。

臨床指標(biāo)記錄患者性別、發(fā)病年齡、入院時(shí)SLE及腎臟病程、SLE活動(dòng)指數(shù)(SLE-DAI)、腎臟和腎外表現(xiàn)、治療方案及預(yù)后。TMA三聯(lián)征指外周血破碎紅細(xì)胞比例>1%、血小板減少及血乳酸脫氫酶升高[1]。急性腎損傷(AKI)指48h內(nèi)血清肌酐(SCr)升高至基線值的1.5倍或≥0.3 mg/dl；腎病綜合征(NS)指尿蛋白定量(UPro)≥3.5 g/24h且血清白蛋白(Alb)<30 g/L。

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)記錄患者腎活檢時(shí)的UPro、尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血常規(guī)、血生化、外周血破碎紅細(xì)胞比例；抗核抗體(ANA)、抗雙鏈DNA抗體(抗ds-DNA)、補(bǔ)體(C3、C4)、抗磷脂抗體(抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝樣物質(zhì)、抗β2糖蛋白1抗體)、血管性血友病因子裂解酶13(ADAMTS13)活性。

腎組織病理腎組織行光鏡、免疫熒光及電鏡檢查。光鏡下要求腎組織標(biāo)本腎小球數(shù)≥10個(gè)，間質(zhì)小動(dòng)脈數(shù)≥8條。免疫熒光染色觀察Ig(s)、C3、C1q和Fibrin的沉積強(qiáng)度和部位。電鏡觀察腎小球ED沉積部位及數(shù)量、內(nèi)皮下疏松和足突融合范圍占腎小球血管袢面積的百分比。LN病理類型及小管間質(zhì)急慢性病變分級(jí)參照國(guó)際腎臟病學(xué)會(huì)/腎臟病理分會(huì)(ISN/RPS)2018年修訂共識(shí)[12]。

TMA診斷：腎小球TMA光鏡下表現(xiàn)為腎小球內(nèi)皮細(xì)胞增生腫脹、袢腔微血栓、系膜溶解；電鏡可見內(nèi)皮細(xì)胞剝脫、內(nèi)皮下疏松。急性血管TMA表現(xiàn)為管腔內(nèi)血栓/變形紅細(xì)胞、管壁纖維素樣壞死、內(nèi)皮細(xì)胞增生腫脹及內(nèi)皮下疏松。慢性血管TMA表現(xiàn)為動(dòng)脈“洋蔥皮”樣改變、內(nèi)膜黏液樣增厚。

指標(biāo)及定義完全緩解(CR)指 UPro<0.5 g/24h，Alb≥35.0 g/L，SCr正?；蛏?10%基線值；部分緩解(PR)指UPro較基線下降>50%且<3.5 g/24h,Alb≥30 g/L，SCr正?；蛏摺?5%基線值。緩解包括CR和PR，且無腎外狼瘡活動(dòng)證據(jù)。

復(fù)發(fā)包括腎臟復(fù)發(fā)及腎外復(fù)發(fā)。腎臟復(fù)發(fā)指(1)蛋白尿復(fù)發(fā):CR患者UPro≥1.0 g/24h，PR患者Upro增加≥2.0 g/24h伴或不伴血尿；(2)SCr升高：SCr增加≥50%(基線SCr正常的患者)或SCr增加≥30%(基線SCr異常的患者)。腎外復(fù)發(fā)指新出現(xiàn)腎外表現(xiàn)，SLE-DAI評(píng)分≥4分。

隨訪終點(diǎn)為死亡或終末期腎病(ESRD)[估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)<15.0 ml/(min·1.73m2)或維持性血液透析治療>3個(gè)月]，隨訪截止至2019年2月。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用《SPSS 17.0》統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布連續(xù)性變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非參數(shù)變量以中位數(shù)(四分位間距)表示，組間比較采用Mann-Whitney檢驗(yàn)。分類變量以率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。正態(tài)分布的變量相關(guān)分析采用Pearson檢驗(yàn)，非正態(tài)分布變量相關(guān)分析采用Spearman檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一般臨床資料2005年1月至2016年12月共有3 109例SLE患者因腎損傷首次住院腎活檢，除外腎小球和/或血管數(shù)不足、電鏡標(biāo)本無或僅有硬化腎小球等情況，共2 332例符合要求，用于篩查腎臟TMA。

在2 332例患者中，257(11.0%)例有腎臟TMA，其中237例TMA病變與LN并存，僅20例(0.9%)符合SLE-腎臟TMA，占有腎臟TMA的7.8%。

20例SLE-腎臟TMA患者，女∶ 男為18∶ 2，平均年齡(25±10)歲，中位SLE病程3.0(1.0，6.0)月，腎臟病程0.8(0.5，1.9)月。19例起病即表現(xiàn)為TMA，1例確診SLE 3年后因SLE復(fù)發(fā)并發(fā)TMA。

臨床和實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)臨床及病理表現(xiàn)見表1。20例患者均有AKI，SCr平均344.76±189.18 μmol/L，其中11例(55.0%)需要腎臟替代治療(RRT)。其他臨床表現(xiàn)包括腎病綜合征12例(60.0%)，肉眼血尿7例(35.0%)，高血壓16例(80.0%)。

表1 患者的臨床及病理資料

SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；HB：血紅蛋白；PLT：血小板；MAHA：微血管病性溶血性貧血；UPro：尿蛋白定量；SCr：血清肌酐；Alb：血清白蛋白；抗ds-DNA：抗雙鏈DNA抗體；C3/C4：補(bǔ)體C3/C4；SLEDAI：SLE活動(dòng)指數(shù)；APA抗磷脂抗體；TMA：血栓性微血管??；IC：免疫復(fù)合物

20例均有血液系統(tǒng)異常，17例(85.0%)表現(xiàn)為微血管病性溶血性貧血，14例(70.0%)有血小板減少。13例(65.0%)符合TMA三聯(lián)征。

腎外臟器損傷包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀3例(15.0%)，肺動(dòng)脈高壓10例(50.0%)和心力衰竭6例(30.0%)。

自身抗體檢查ANA均陽性，抗ds-DNA陽性10例(50.0%)，抗磷脂抗體陽性8例(40.0%)。12例檢測(cè)了ADAMTS13活性，3例下降，但ADAMTS13活性均>5.0%。

腎臟病理改變19例(95.0%)有腎小球TMA，其中17例伴血管TMA。2例僅有腎小球TMA，1例僅有血管TMA。

腎小球病變：15例內(nèi)皮細(xì)胞增生腫脹，3例見袢內(nèi)血栓，1例系膜溶解。8例免疫熒光檢查陰性，12例系膜區(qū)有Ig(s)和補(bǔ)體沉積伴系膜增生，6例血管袢Fibrin染色陽性。電鏡檢查腎小球內(nèi)皮下及上皮側(cè)均無ED，12例系膜區(qū)有ED沉積。5例內(nèi)皮下疏松范圍>50%，11例足突融合范圍≥50%(圖1)。

圖1 腎小球血栓性微血管病的形態(tài)學(xué)改變

間質(zhì)血管病變：12例見血栓形成，9例內(nèi)膜黏液樣增厚水腫，10例見小動(dòng)脈“洋蔥皮”樣改變。Fibirn染色2例間質(zhì)血管陽性，1例血管袢及間質(zhì)血管均陽性。

5例小管間質(zhì)急性病變重度，小管萎縮/間質(zhì)纖維化均為輕-中度。

病理指標(biāo)與臨床的聯(lián)系需RRT患者小管間質(zhì)急性病變較不需RRT患者嚴(yán)重(43.6%±24.9%vs21.7%±20.1%，P=0.047)。足突融合范圍與蛋白尿正相關(guān)(r2=0.347，P=0.006)(圖2)，NS的患者足突融合范圍顯著高于非NS患者(55.8%±23.9%vs36.3%±16.0%，P=0.042)。內(nèi)皮下疏松范圍與SCr、UPro及足突融合范圍無相關(guān)。系膜區(qū)有IC沉積組與無IC沉積組比較，SCr、蛋白尿、內(nèi)皮下疏松及足突融合范圍均無差異。

圖2 尿蛋白定量與足突融合比例的相關(guān)性

治療及預(yù)后治療及隨訪結(jié)局見表2。患者均接受大劑量激素沖擊治療，接受血漿置換(包括雙重血漿置換)和丙球治療的分別為4例和3例。11例入院即需RRT患者均擺脫透析，擺脫透析的中位時(shí)間為16.0(9.0,30.0)d。隨訪中共15例獲得CR，獲得CR中位時(shí)間為10.0(4.0,15.0)月，4例獲得PR，1例未緩解。誘導(dǎo)期3例并發(fā)嚴(yán)重肺部感染，2例出現(xiàn)帶狀皰疹。中位隨訪58.0(36.0，92.3)月，6例(30%)復(fù)發(fā)(表2)，人腎均存活。

討 論

本研究納入的20例患者，組織學(xué)以腎小球TMA和/或血管TMA為特征，不伴增生性或膜性LN，雖然半數(shù)以上病例系膜區(qū)見IC沉積，但其與腎小球內(nèi)皮細(xì)胞及足細(xì)胞損傷無相關(guān)。在狼瘡足細(xì)胞病的研究中，也發(fā)現(xiàn)腎小球系膜區(qū)IC沉積與足突融合范圍及蛋白尿無關(guān)[13-14]。這些系膜區(qū)沉積的IC，并不參與腎小球內(nèi)皮細(xì)胞或足細(xì)胞的損傷，可能是SLE腎損傷的一種標(biāo)記。因此，本組病例均考慮為SLE直接導(dǎo)致的腎臟TMA，是SLE導(dǎo)致的特殊腎損傷類型，作者認(rèn)為可稱之為狼瘡TMA或TMA型LN。本研究結(jié)果表明，在2 332例SLE腎活檢標(biāo)本中，11.0%存在腎臟TMA病變，狼瘡TMA約占1%。

本組狼瘡TMA的腎小球病變光鏡下主要表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞增生腫脹，基膜分層，易被誤認(rèn)為增生性腎小球腎炎而診斷為Ⅳ型LN。ISN/RPS的LN病理分型2018修訂共識(shí)[12]指出，單純內(nèi)皮細(xì)胞腫脹但無炎細(xì)胞浸潤(rùn)和IC沉積，超微病理表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞剝脫、內(nèi)皮下疏松，內(nèi)皮下或上皮側(cè)無ED沉積時(shí)，應(yīng)考慮TMA。因此，狼瘡TMA的診斷單憑光鏡和熒光檢查尚不夠，需結(jié)合電鏡檢查。本組狼瘡TMA臨床表現(xiàn)特殊，均有AKI和血液系統(tǒng)損傷，多數(shù)伴高血壓和大量蛋白尿，65%有TMA三聯(lián)征，因此，SLE患者有上述臨床特征時(shí)應(yīng)排除狼瘡TMA。如無禁忌，應(yīng)通過腎活檢明確狼瘡TMA或狼瘡TMA伴L(zhǎng)N的診斷。

表2 患者的治療及隨訪結(jié)局

CRRT：持續(xù)腎臟替代治療；PE：血漿置換；DFPP：雙重血漿濾過；IVIG：靜脈丙種球蛋白；MMF：?jiǎn)崽纣溈挤吁?；MT：潑尼松+他克莫司+MMF；CTX：環(huán)磷酰胺；TW：雷公藤多苷；MP：甲潑尼龍；P：潑尼松；CR：完全緩解；PR：部分緩解；NR：未緩解；UPro：尿蛋白定量；SCr：血清肌酐；*：例16因急性左心衰需要CRRT治療

本組狼瘡TMA患者腎功能損傷嚴(yán)重，均表現(xiàn)有AKI，且半數(shù)以上需要RRT。腎小球及血管TMA病變是造成AKI的病理基礎(chǔ)。腎小球TMA導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增生腫脹、內(nèi)皮下疏松，引起腎小球?yàn)V過面積減少；血管TMA則引起管腔狹窄及血栓，導(dǎo)致腎小球缺血和腎小管急性損傷[1]。本組病例需RRT患者的急性腎小管損傷程度明顯重于不需RRT患者，表明腎小管急性損傷在狼瘡TMA患者AKI發(fā)生中起重要作用。

除AKI高發(fā)外，本組半數(shù)以上患者存在大量蛋白尿，Upro與足突融合范圍呈正相關(guān)，表明狼瘡TMA同時(shí)存在足細(xì)胞損傷，但機(jī)制不明。本文未發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮下疏松范圍與足細(xì)胞損傷之間的相關(guān)性，需進(jìn)一步尋找除內(nèi)皮下疏松范圍外，內(nèi)皮細(xì)胞損傷的其他標(biāo)記；并研究TMA時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞是否可通過旁分泌信號(hào)分子及其受體影響足細(xì)胞功能[15-17]。

本組患者盡管入院時(shí)腎功能損傷重，但治療后75.0%獲得CR，隨訪近5年，人腎均存活，預(yù)后優(yōu)于TMA伴L(zhǎng)N患者。尤其11例需要RRT的患者治療后均擺脫透析，而TMA合并LN患者，擺脫透析的比例不足50%[5,8,18]。本組狼瘡TMA患者預(yù)后好，分析有以下原因：(1)起病急，病程短，且均為初發(fā)，而文獻(xiàn)報(bào)道的TMA伴L(zhǎng)N病例，病程均較長(zhǎng)，多數(shù)在LN復(fù)發(fā)后并發(fā)腎臟TMA。(2)本組病例腎臟病變活動(dòng)，慢性病變輕。(3)積極的免疫抑制治療及血漿置換或大劑量丙球沖擊治療。此外，是否與治療前腎小球及血管TMA未發(fā)生內(nèi)皮細(xì)胞-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化或治療后逆轉(zhuǎn)有關(guān)，有待深入研究。因此，SLE-腎臟TMA需要早期診斷、積極治療。但本組中3例并發(fā)嚴(yán)重肺部感染，可能與嚴(yán)重腎功能不全、強(qiáng)化免疫抑制治療、營(yíng)養(yǎng)不良等因素有關(guān)。治療前需要綜合評(píng)估感染風(fēng)險(xiǎn)，優(yōu)化治療方案，加強(qiáng)感染預(yù)防。

小結(jié)：SLE僅表現(xiàn)為腎小球和血管TMA的腎損傷類型發(fā)生率低，腎功能損傷嚴(yán)重，臨床和腎活檢病理應(yīng)早期辨別。積極免疫抑制治療緩解率和腎臟存活率高。以TMA為特征性病變的腎損傷應(yīng)作為SLE腎損傷的獨(dú)立類型，其發(fā)病機(jī)制，尤其與LN并存時(shí)腎臟損傷的機(jī)制需要進(jìn)一步研究。