腎素-血管緊張素系統(tǒng)與支氣管哮喘氣道重塑的相關(guān)研究

201601上海市松江區(qū)泗涇醫(yī)院呼吸科，上海

支氣管哮喘是一種慢性氣道疾病，氣道重塑是其特征性表現(xiàn)之一，包括氣道平滑肌的增厚、新生血管的形成、腺體的增生肥大、上皮的纖維化等[1]。氣道重塑可導(dǎo)致氣道阻塞和氣道高反應(yīng)性增加，對(duì)肺功能產(chǎn)生持續(xù)性損害。早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)氣道重塑對(duì)于哮喘的診治有重要意義[2]。本研究探討腎素-血管緊張素抑制劑(ACEI)和鈣離子拮抗劑(ARB)在抑制皮下纖維化、氣道平滑肌增厚、腺體增生肥大，從而減輕支氣管哮喘患者氣道重塑中有重要作用，旨在為哮喘患者的氣道重塑治療提供新的方向。

資料與方法

2017年7月-2018年12月收治支氣管哮喘患者90例，按隨機(jī)數(shù)表法分為三組，各30例。⑴納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均為急性期支氣管哮喘，存在反復(fù)發(fā)作的胸悶、喘息及咳嗽等典型支氣管哮喘癥狀，按照《支氣管哮喘防治指南》標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷[3]，平均呼氣流量峰值(PEF)周變異率＞20%，或每天晝夜變異率＞10%。⑵排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并支氣管擴(kuò)張、慢性阻塞性肺病、肺間質(zhì)病、支氣管肺癌等肺部疾病。②喘息癥狀無(wú)法緩解，難以耐受胸部CT檢查者。三組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

實(shí)驗(yàn)方法：①A組按GINA方案給予哮喘正規(guī)治療。②B組在A組的基礎(chǔ)上服用其他高血壓藥物。③C組在A組的基礎(chǔ)上服用ACEI/ARB 藥物。三組患者分別行HRCT檢查：選擇主動(dòng)脈弓層面上下各5個(gè)層面的掃描，層距1.0 mm，層厚1.0 mm，掃描電壓120 mV、矩陣512×512，窗位-450～-500 HU，窗寬1 400～1 800 HU，采用骨算法進(jìn)行重建。分別對(duì)每位患者進(jìn)行深吸氣末和深呼氣末屏氣相掃描。每個(gè)氣道的每項(xiàng)指標(biāo)需測(cè)量2次，每個(gè)層面選擇右肺2個(gè)影像清晰的氣道進(jìn)行測(cè)量，取平均值作為每次的測(cè)量值。

觀察指標(biāo)：檢查三組患者的肺功能、留取痰液或誘導(dǎo)痰查MMP-9、TIMP-1、TGF-β1表達(dá)水平。計(jì)算指標(biāo)：氣道壁厚度與氣道管腔外徑之比值(T/D)；氣道壁面積(WA)：Ao-Ai；氣 道壁面積占?xì)獾揽倷M截面積的百分比(WA%)：(Ao-Ai)/Ao×100%。測(cè)量指標(biāo)：氣道外徑(D)、氣道總面積(Ao)、氣道內(nèi)徑(L)、氣道腔面積(Ai)；比較三組患者誘導(dǎo)痰MMP-9、TIMP-1、TGF-β1表達(dá)水平是否有變化，采用ELISA 方法在患者誘導(dǎo)痰中檢測(cè)MMP-9、TIMP-1、TGF-β1表達(dá)水平：完全按試劑盒說(shuō)明操作。

結(jié) 果

三組患者治療后T/D、WA、Ai 以及WA%比較：B、C組患者治療后T/D、WA、Ai 以及WA%較A組低，且C組低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表1。

三組患者治療后MMP-9、TIMP-1、TGF-β1表達(dá)水平比較：B、C組患者治療后MMP-9、TIMP-1、TGF-β1表達(dá)水平較A組低，且C組低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表1 三組患者治療后T/D、WA、Ai以及WA%比較(±s)

表1 三組患者治療后T/D、WA、Ai以及WA%比較(±s)

注：與A組比較，?P＜0.05；與B組比較，#P＜0.05。

組別 n T/D Ai(mm2) WA(mm2) WA%A組 30 0.47±0.06 17.15±4.45 21.31±6.01 77.94±6.21 B組 30 0.40±0.04? 15.83±4.38? 18.54±5.66? 72.68±15.72?C組 30 0.31±0.02?# 13.11±4.05?# 15.70±4.83?# 65.65±12.83?#

表2 三組患者治療后MMP-9、TIMP-1、TGF-β1表達(dá)水平比較(±s)

表2 三組患者治療后MMP-9、TIMP-1、TGF-β1表達(dá)水平比較(±s)

注：與A組比較，?P＜0.05；與B組比較，#P＜0.05。

組別 n MMP-9(μg/L) TIMP-1(μg/L) TGF-β1(ng/L)A組 30 203.45±21.46 262.11±24.05 278.70±28.13 B組 30 113.35±11.35? 131.15±12.45? 189.92±18.47?C組 30 84.89±9.19?# 91.53±8.78?# 131.94±14.46?#

討 論

目前我國(guó)哮喘患病人數(shù)逐年增多，哮喘引起的氣道重塑可加重氣道阻塞和氣道高反應(yīng)性，導(dǎo)致肺功能進(jìn)行性持續(xù)損害。早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)哮喘氣道重塑對(duì)哮喘的診治意義重大[4]。誘導(dǎo)痰中常見(jiàn)的與哮喘氣道重塑有關(guān)的炎癥因子MMP-9、TIMP-1、TGF-β1。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)MMP-9 及TIMP-1、TGF-β1共同對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的降解和沉積進(jìn)行調(diào)節(jié)，與氣道重塑的發(fā)生密切相關(guān)[5]。已有研究證實(shí)，哮喘患者M(jìn)MP-9及TIMP-1表達(dá)均增加且兩者比例失衡，且TGF-β1可通過(guò)Smad 3/4 依賴途徑上調(diào)MMP-9 表達(dá)，增加ECM沉積[6]。

本研究結(jié)果顯示，B、C組治療后T/D、WA、Ai、WA%、MMP-9、TIMP-1、TGF-β1表達(dá)水平較A組低，且C組低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。提示ACE 抑制劑(ACEI)和AT1R 拮抗劑(ARB)作為高血壓藥物，在抑制哮喘氣道重塑中效果顯著。其原因可能是哮喘患者Ang I 通過(guò)ACE 的水解作用生成AngⅡ，AngⅡ表達(dá)水平升高后參與炎癥反應(yīng)的各個(gè)過(guò)程，促進(jìn)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、趨化及組織修復(fù)；此外，AngⅡ可以誘導(dǎo)氣道平滑肌細(xì)胞增殖，并使TGF-β1mRNA表達(dá)增多，從而導(dǎo)致TGF-β1生成增加[7]。ACEI 和ARB 作為高血壓藥物可以抑制ACE及AT1R受體，降低哮喘模型支氣管肺泡灌洗液中嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞，增加中性粒細(xì)胞數(shù)，減輕氣道反應(yīng)性，抑制慢性哮喘氣道炎癥，減輕氣道阻力作用，最終達(dá)到抑制纖維化發(fā)展的目的[8]。

綜上所述，ACEI和ARB作為高血壓患者常用藥物，在抑制哮喘氣道重塑中效果顯著，值得臨床推廣使用。