CatS 與CysC 在腦血管支架術(shù)后再狹窄形成中的作用

秦福創(chuàng) 曾劍平

腦動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄（cerebral artery stenosis，CAS）是一種潛在危險(xiǎn)性高的血管疾病，可誘發(fā)缺血性腦卒中，致死及致殘率較高。腦血管支架成形術(shù)是臨床上治療腦卒中和CAS 的首選措施，但術(shù)后再狹窄是影響患者預(yù)后的重要因素。文獻(xiàn)報(bào)道，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者病情嚴(yán)重程度與體內(nèi)組織蛋白酶S（cathepsin，CatS）含量呈正相關(guān)[1]。血清胱抑素C（cystatinC，CysC）含量增高，經(jīng)冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)治療患者發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的幾率明顯增高[2]。冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后球囊損傷形成再狹窄過程中均有CatS 和CysC 的參與，但國(guó)內(nèi)關(guān)于兩者對(duì)腦血管支架術(shù)后再狹窄影響的研究較少。本研究探討CatS 和CysC 對(duì)腦血管支架術(shù)后再狹窄的作用，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2007 年3 月—2018 年1 月在浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科治療的腦血管狹窄患者90 例，全部患者術(shù)后進(jìn)行隨訪，隨訪截止日為2018 年11 月1 日，術(shù)后出現(xiàn)腦動(dòng)脈再狹窄患者22例（再狹窄組），未出現(xiàn)腦動(dòng)脈再狹窄患者68 例（無再狹窄組）。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前行全腦血管造影、頭顱核磁共振或螺旋CT 血管造影檢查確診；（2）患者及家屬知情同意，能配合研究；（3）癥狀性腦血管狹窄程度應(yīng)＞50%，非癥狀性腦血管狹窄應(yīng)＞70%。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)造影劑或介入器材過敏；（2）有心、肝等功能不全、腫瘤、免疫系統(tǒng)性疾病等；（3）合并其他感染性疾病。

表1 兩組腦血管狹窄患者一般資料比較[例（%）]

2 方 法

2.1 手術(shù)治療 所有患者取仰臥位，局麻后進(jìn)行右股動(dòng)脈穿刺，在路徑圖指導(dǎo)下支架置于腦血管狹窄處，造影觀察血管復(fù)通情況。手術(shù)前3 天患者口服阿司匹林和氯吡格雷，手術(shù)過程中繼續(xù)肝素化抗凝，術(shù)后前3 天使用低分子肝素鈉抗凝，3 天后改為阿司匹林和氯吡格雷口服3 個(gè)月。

2.2 血清CatS 和CysC 測(cè)定 術(shù)前、術(shù)后7 天和再狹窄術(shù)后3、6 個(gè)月采用抗凝管抽取患者空腹肘靜脈血8mL 左右，3000r，10min，收集上清。采用ELISA 試劑盒并按其說明書檢測(cè)患者血清CatS 和CysC 水平。該試劑盒購(gòu)自上海裕平生物科技有限公司。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較使用方差分析，兩兩比較使用SNK 分析，計(jì)數(shù)資料比較使用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組腦血管狹窄患者一般資料比較 兩組患者性別構(gòu)成、年齡、基礎(chǔ)疾病等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

3.2 不同程度腦血管狹窄患者術(shù)前血清CatS 和CysC 水平比較 根據(jù)術(shù)前腦動(dòng)脈狹窄情況，將所有患者進(jìn)行分類，發(fā)現(xiàn)腦動(dòng)脈狹窄程度越高的患者，術(shù)前CatS 和CysC 水平越高，各組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中腦動(dòng)脈狹窄程度＞90%的患者，CatS 和CysC 水平最高，見表2。

表2 不同程度腦動(dòng)脈狹窄患者術(shù)前血CatS 和CysC 水平比較（±s）

表2 不同程度腦動(dòng)脈狹窄患者術(shù)前血CatS 和CysC 水平比較（±s）

注：與狹窄程度＜71%比較，*P＜0.05；與狹窄程度71%～90%比較，△P＜0.05；CatS：組織蛋白酶S；CysC：胱抑素C

3.3 兩組腦血管狹窄患者血清CatS 和CysC 水平變化情況 兩組患者術(shù)前及術(shù)后7 天血清CatS 和CysC 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；再狹窄組術(shù)后3、6 個(gè)月血清CatS 和CysC 水平均明顯高于無再狹窄組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3-4。

表3 兩組腦血管狹窄患者血CatS 水平比較（nmol/L，±s）

表3 兩組腦血管狹窄患者血CatS 水平比較（nmol/L，±s）

注：CatS：組織蛋白酶S

表4 兩組腦血管狹窄患者血CysC 水平比較（mg/L，±s）

表4 兩組腦血管狹窄患者血CysC 水平比較（mg/L，±s）

注：CysC：胱抑素C

3.4 兩組腦血管狹窄患者CatS 和CysC 增值情況比較 比較兩組患者術(shù)后CatS 和CysC 增值情況△CatS 和△CysC，即術(shù)后6 個(gè)月CatS 和CysC 水平與術(shù)前水平差值的絕對(duì)值，可見再狹窄組△CatS 和△CysC 明顯高于無再狹窄組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組腦血管狹窄患者血CatS 和CysC 增值情況比較（±s）

表5 兩組腦血管狹窄患者血CatS 和CysC 增值情況比較（±s）

注：△CatS：術(shù)前與術(shù)后6 個(gè)月組織蛋白酶S 水平差值的絕對(duì)值；△CysC：術(shù)前與術(shù)后6 個(gè)月胱抑素C 水平差值的絕對(duì)值

4 討論

腦血管狹窄是缺血性腦卒中的主要危險(xiǎn)因素，支架血管成形術(shù)已成為該病的主流措施。而血管再狹窄是影響支架成形術(shù)療效的重要因素之一[3]。本組資料22 例患者發(fā)生再狹窄，68 例未出現(xiàn)腦動(dòng)脈再狹窄，再狹窄率為24.44%，與國(guó)內(nèi)類似報(bào)道一致[4]。因此，腦血管支架成形術(shù)治療后，除了注意抗凝外，需注意觀察患者有無再狹窄發(fā)生。

再狹窄的發(fā)生機(jī)制至今尚不清楚，可能是一個(gè)多因素、多種機(jī)制共同參與的過程[5]。血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）的遷移在血管狹窄發(fā)生中起到?jīng)Q定性作用。在VSMC 遷移的過程中有多種組織蛋白酶參與其中，這些組織蛋白酶水解細(xì)胞外基質(zhì)，為VSMC 遷徙創(chuàng)造條件。

有研究表明，遷移到血管再狹窄處的ECM 中CatS 表達(dá)量增加，CatS 反過來作用于ECM，使其降解，使ECM 的構(gòu)成蛋白（如層粘連蛋白、纖連蛋白和彈性蛋白等）分解，細(xì)胞外基質(zhì)降解，VSMC 順利遷移，再狹窄形成[6]。

CysC 是CatS 的內(nèi)源性抑制劑，兩者水平的失衡是血管重塑過程中重要因素。動(dòng)脈硬化處CatS 含量明顯增高，而CysC 含量明顯降低[7]。動(dòng)脈瘤病灶處的血管中CatS 水平明顯高于閉塞性血管疾病，但是該處的CysS 含量有所降低[8]。有研究證實(shí)，CatS 和CysC增加程度不等與支架術(shù)后細(xì)胞外基質(zhì)重塑有著直接地關(guān)系[9]。

本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前患者血管狹窄程度的不同，其CatS 和CysC 水平有不同程度增高，提示CatS 和CysC 在血管狹窄過程中發(fā)揮重要作用。再狹窄患者CatS 和CysC 水平明顯高于無再狹窄患者，可能原因?yàn)橹Ъ苤萌脒^程中直接損傷血管內(nèi)膜或支架與血管壁間摩擦損傷內(nèi)膜，致使大量細(xì)胞外基質(zhì)向支架處遷徙，新生內(nèi)膜形成和增厚，CatS 和CysC 表達(dá)增多，血管再狹窄。術(shù)后6 個(gè)月與術(shù)前的CatS 和CysC 絕對(duì)差值，再狹窄組明顯高于無再狹窄組，說明CatS和CysC 含量對(duì)術(shù)后6 個(gè)月患者腦血管是否發(fā)生再狹窄的預(yù)測(cè)能力較弱，可能因?yàn)檠茉侏M窄是一個(gè)復(fù)雜的過程，影響因素繁多和機(jī)制復(fù)雜。

綜上所述，血清CatS 與CysC 水平對(duì)腦血管支架術(shù)后再狹窄的發(fā)生有一定的預(yù)警作用，可作為臨床上評(píng)估再狹窄嚴(yán)重程度的生物學(xué)指標(biāo)。本研究不足之處在于樣本量小，血管再狹窄是一個(gè)復(fù)雜過程，后續(xù)應(yīng)擴(kuò)大樣本量，從基因水平、多因素進(jìn)行深入研究。