囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子-CFTR是肺癌的潛在治療靶標(biāo)

高曉譽(yù)

摘 要：囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator， CFTR）是存在于上皮組織中的氯離子通道。CFTR主要表達(dá)于呼吸道、腸道和外分泌上皮細(xì)胞的頂膜，它的主要功能是負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)鹽離子，并協(xié)助水分的運(yùn)輸。CFTR功能缺失會(huì)導(dǎo)致呼吸道表面液體缺失和粘液積累，CFTR基因失調(diào)或突變與多種人類(lèi)疾病有關(guān)。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)CFTR與多種癌細(xì)胞的增殖和遷移有關(guān)，其中，CFTR在肺癌患者的發(fā)生發(fā)展、以及預(yù)后中起著重要的作用。

關(guān)鍵詞：肺癌;CFTR;表達(dá)與定位;細(xì)胞遷移

CFTR基因失調(diào)與多種疾病有關(guān)，包括囊性纖維化，這是一種多發(fā)于白種人的致死性常染色體隱性遺傳病[10]，由于CF患者的治療策略有了很大的提高，CF患者的生命周期明顯延長(zhǎng)。在肺部，CFTR基因突變會(huì)導(dǎo)致肺內(nèi)粘液變得非常濃稠并積累，最終會(huì)致使患者因肺部感染細(xì)菌病毒或引起肺部損傷而死亡。相對(duì)于腸道和胰腺組織，CFTR在肺中表達(dá)量較低，它可能在細(xì)菌感染、煙霧產(chǎn)生的氧化應(yīng)激中有重要作用。

1.癌癥概述

癌癥細(xì)胞的特征主要有以下幾個(gè)方面：有一定的分化成其他細(xì)胞的能力、細(xì)胞呈指數(shù)型生長(zhǎng)、中晚期癌細(xì)胞易發(fā)生細(xì)胞遷移、侵襲浸潤(rùn)等生物學(xué)特征，研究發(fā)現(xiàn)在癌癥細(xì)胞中端粒酶活性較高，端粒與端粒酶參與細(xì)胞生命活動(dòng)的多個(gè)過(guò)程，包括細(xì)胞的分裂、細(xì)胞增殖、細(xì)胞衰老等，這為癌細(xì)胞的無(wú)限復(fù)制及細(xì)胞遷移提供了分子機(jī)制。

癌癥的發(fā)生是環(huán)境與基因突變共同作用的結(jié)果。

現(xiàn)在已知的癌癥基因有兩種，包括原癌基因與抑癌基因。如Pokemon是一種在肺癌中高表達(dá)的原癌蛋白，通過(guò)抑制p53途徑，使細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞[1，2]。肺癌抑制因子1（TSLC1）是一種抑癌基因，TSLC1的高表達(dá)會(huì)增加caspase-3活性，減少了肺癌的遷移[3]。

環(huán)境也是引起癌癥的另一重要因素，如長(zhǎng)期吸煙可能會(huì)引起肺癌;紫外線的強(qiáng)照下引起皮膚癌;不良的生活習(xí)慣易引起口腔食道癌等。最后，遺傳因素也是引起癌癥的一個(gè)方面，但在非生殖期患癌一般不會(huì)遺傳給子女。

1.1 肺癌

肺癌 （lung cancer）絕大多數(shù)是發(fā)生在肺泡或肺支氣管柱的惡性腫瘤。根據(jù)病理學(xué)分類(lèi)，分為1.非小細(xì)胞肺癌;2.小細(xì)胞肺癌。此外，還有5%-10%病因尚不清楚的轉(zhuǎn)移性肺癌，這種肺癌能夠通過(guò)體液循環(huán)迅速的將病灶轉(zhuǎn)移到肝、骨、甚至是腦導(dǎo)致肺癌患者死亡[6]。

據(jù)統(tǒng)計(jì)2018年我國(guó)肺癌患病率與死亡率居于世界第一，目前治療肺癌的方法有：一、手術(shù)切除法;二、放射線治療法;三、化學(xué)藥物治療法或中藥控制治療法;四、生物工程靶向療法等。雖然，良性腫瘤大多可以通過(guò)手術(shù)法去除，但是大多良性腫瘤患者一般不會(huì)有明顯的生理特征，發(fā)現(xiàn)時(shí)一般都已經(jīng)變成了晚期的惡性腫瘤，而放射性治療容易誘導(dǎo)產(chǎn)生其他突變，藥物治療副作用大，生物工程靶向療法尚不完善，這也是為什么我國(guó)現(xiàn)在肺癌死亡人數(shù)越來(lái)越多的原因。

2. CFTR結(jié)構(gòu)與功能

如圖1所示，CFTR蛋白共含有1480個(gè)氨基酸，形成了由6個(gè)跨膜蛋白的形成的跨膜區(qū)（MSD-1，MSD-2），及兩個(gè)核苷酸的結(jié)合區(qū)（NBD-1，NBD-2）。調(diào)節(jié)區(qū)R是CFTR所特有的，當(dāng)該區(qū)被PKC或PKA磷酸化時(shí)，導(dǎo)致CFTR的立體構(gòu)象發(fā)生改變，氯離子通道開(kāi)放，離子外流，ATP水解則通道關(guān)閉。CFTR的基因突變會(huì)影響多個(gè)器官的功能，包括肺、腸道、生殖道、胰腺和肝臟等。目前已經(jīng)記錄了超過(guò)2000個(gè)CFTR突變，其中ΔF508占所有CF病人的三分之二。

3. CFTR與癌癥

越來(lái)越多的證據(jù)證明了CFTR基因的遺傳變異可能會(huì)增加或降低各種癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，這表明CFTR可能起到腫瘤抑制因子或腫瘤啟動(dòng)子的作用。值得注意的是，CFTR基因經(jīng)常在膀胱癌中高度甲基化，但CFTR在肺癌和肺癌病理生理過(guò)程中的作用機(jī)制目前還不清楚。近年來(lái)人們研究了CF患者和CFTR突變攜帶者患各種癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，研究發(fā)現(xiàn)CFTR功能的失調(diào)與多種癌癥有關(guān)，包括肺癌。此外，目前的研究還表明CFTR低表達(dá)會(huì)促進(jìn)鼻咽癌細(xì)胞的遷移與侵襲，CFTR高表達(dá)會(huì)促進(jìn)宮頸癌與卵巢癌的遷移與侵襲，這些看似矛盾的研究表明，CFTR在癌癥的發(fā)展中的作用可能具有組織特異性。

參考文獻(xiàn)：

[1]Dong Liu，Xian jun，F(xiàn)eng xinjun Wu.Tumor suppressor in lung cancer 1（TSLC1），a novel tumor suppressor gene，is implicated in the regulation of proliferation，invasion，cell cycle，apoptosis，and tumorigenicity in cutaneous squamous cell carcinoma.December 2013， Volume 34， Issue 6， pp 3773-3783.

[2]Maeda T， Hobbs RM， Merghoub T， Guernah I， Zelent A， Cordon-Cardo C， Teruya-Feldstein J， Pandolfi PP： Role of the proto-oncogene Pokemon in cellular transformation and ARF repression. Nature 2005， 433：278-285.

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[6]Sakurai H， Asamura H， Goya T： Survival differences by gender for resected non-small cell lung cancer： a retrospective analysis of 12，509 cases in a Japanese Lung Cancer Registry study. J Thorac Oncol. 2010， 5： 1594-1601. 10.1097/JTO.0b013e3181f1923b.