急性腦梗死尿激酶溶栓治療的研究進展

夏鉞 黎珍 熊小平

【摘 ?要】急性缺血性腦卒中具有較高的發(fā)病率、致殘率與致死率，早期治療對降低該病的致死率、致殘率至關重要。當前國內外普遍認可的治療方式為溶栓治療，我國又以尿激酶靜脈溶栓治療在臨床應用更為廣泛。本文將就對尿激酶靜脈溶栓治療急性腦梗死的主要機制、適用劑量、溶栓后主要并發(fā)癥及相關轉化因素等問題進行綜合分析。

【關鍵詞】急性腦梗死;靜脈溶栓;尿激酶;綜述

【中圖分類號】R651.1??????【文獻標識碼】A??????【文章編號】1004-7484（2019）07-0295-01

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是最常見的卒中類型，一般指發(fā)病周內的卒中，指發(fā)病2周內的卒中，其發(fā)病率、致殘率、致死亡率非常高^[1]。目前認為，以時間窗為指導的早期溶栓治療是有效的方法之一。靜脈溶栓因具有操作簡單、方便快捷、創(chuàng)傷相對較小、費用較低、患者易于接受等特點，在臨床廣泛應用^[2]。尿激酶（urokinase，UK）在我國是使用較為廣泛的靜脈溶栓藥物，研究認為溶栓治療效果較為可靠，且具有成本相對低、易獲得等特點，更適合我國國情，更宜在我國中基層醫(yī)療機構中推廣應用^[3]，現對尿激酶靜脈溶栓在急性缺血性腦卒中溶栓治療的進展進 行綜述：

1 靜脈溶栓主要機制

靜脈溶栓的理論基礎 ?急性缺血性腦卒中發(fā)生后，局部缺血區(qū)域發(fā)生一系列的病理生理變化形成梗死病灶。腦梗死病灶由核心梗死區(qū)和缺血半暗帶區(qū)兩部分構成，核心梗死區(qū)神經元細胞發(fā)生壞死，神經功能已完全喪失，故短時間內該區(qū)域的血流再灌注對其神經功能恢復無益。周圍缺血半暗帶在發(fā)病后短時間內因有側枝循環(huán)的血供，故有大量神經元存活，該區(qū)若數小時內恢復血供，神經細胞有可能存活并恢復功能。缺血半暗帶的發(fā)生過程是急性腦梗死溶栓治療的理論根據。[2]在急性腦梗死發(fā)生后越早進行有效的治療，其神經細胞存活就會越多，神經功能的恢復就會越好。正常情況下，血管內皮細胞能合成和釋放組織型纖溶酶原激活物（tPA）和纖維蛋白溶酶原激活物（PAI），tPA 受 PAI 特異性抑制和調控，當血管中有血栓存在時，tPA會將纖溶酶原（Pg）轉變?yōu)槔w溶酶（Pm），Pm 將血凝塊上不溶纖維蛋白降解為可溶性產物，從而疏通血栓。[3]溶栓治療就是利用這一特性，對病理情況下血栓內的纖維蛋白、纖維蛋白原等物質進行溶解。

2 UK的作用機制及臨床使用

2.1 UK的作用機制 ?UK是我國常用的溶栓藥物，UK是從健康人尿液或者腎臟中分離培養(yǎng)而獲得的一種酶蛋白，可直接作用于內源性纖維蛋白溶解系統(tǒng)，催化裂解纖溶酶原成纖溶酶 其半衰期15-22min，時間窗較rt-PA長（約6h），相較于鏈激酶（SK），因其沒有抗原性及毒性是現階段療效較為滿意的溶栓藥物，其制作成本相對阿替普酶便宜，國內應用更為廣泛，但相對rt-PA 容 易 導 致出血，因此需要嚴格掌握臨床適應癥和禁忌癥。^[4，5]

2.2 UK的臨床使用 1997年美國FDA批準把溶栓治療作為唯一的治療急性腦梗死的方法。呼倫貝爾盟急性腦梗死屎激酶溶栓療法多中心試驗研究課題組應用尿激酶溶栓治療急性腦梗死總顯效率88.1%^[6]。陳清棠教授主持的國家“九五”攻關課題共收集病例955例，研究認為時間窗在6h以內，國產尿激酶治療急性腦梗死效果滿意，相對較安全。已有許多研究證明，及早地恢復腦血流可改善半暗帶區(qū)的血液供應，縮少梗死面積，挽救未死亡的腦組織及其功能，從而改善神經系統(tǒng)癥狀，促進神經功能恢復，減少功能障礙的發(fā)生^[3]。多項研究顯示，采用大劑量尿激酶（15萬U）溶栓治療可發(fā)揮一次性沖擊作用， 效果優(yōu)于多次小劑量（5萬U）治療，無明顯不良反應，值得推廣應用。但也有研究表示大劑量尿激酶溶栓治療也存在一定風險 ， 該藥物在發(fā)揮降解作用時不具有選擇性，會導致嚴重的出血問題，且其溶解陳舊性血栓時效果較差^[7]。

3 溶栓時間窗的選擇

急性腦梗死超早期，大多數缺血細胞處于可逆狀態(tài)，在此期及時溶栓開通血管回復供氧供血可以使缺血腦組織恢復到正常細胞狀態(tài)。而國內外對于急性腦梗死超早期時間選擇有一定爭議，美國國立神經疾病與卒中研究所（NINDS）臨床研究的溶栓治療時間窗為 3 h 內，歐洲協(xié)作組急性卒中研究（ESASS）臨床研究的溶栓治療時間窗為 4.5 h 內，我國規(guī)定對溶栓的治療時間窗是在發(fā)病后 6 h內。國內有學者研究顯示超早期溶栓治療（開始治療距發(fā)病時間3 h內）急性腦梗死患者后6 h、24 h、1周的神經功能缺損評分及并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于延遲治療（開始治療距發(fā)病時間3～6 h）。目前亦有學者認為治療時間窗應根據病情嚴重程度、并發(fā) 癥、年 齡、血 管 情 況綜合評估可適當放寬至12h，如國外 Merino等指出，部分人群 的缺血半暗帶組織可維持至卒中發(fā)病24h，且少數病人可達到48h。Baron通過動物試驗證實在發(fā)病18-24h，梗死區(qū)域內仍可檢測到存活的腦組織^{[7，8，9]}。

大部分學者認為6h內進行溶栓治療均有較好的治療效果，3h內效果更好，可綜合評估病人病情適當放寬至12h。但臨床上有約占57%的腦卒中患者發(fā)病時間不明，從而錯失溶栓治療時機。故而，出現了強調以影像學為指導，以腦組織缺血后病理生理改的組織時間窗來替代舊有的時間觀念^[10]。目前，行CTP借此分析時間-密度曲線反映腦組織的灌注狀態(tài)，從而顯示出缺血半暗帶，指導個體化溶栓治療，已成為國內外研究的熱點，且CTP可以在腦缺血癥狀出現30min后即可發(fā)現灌注異常，為臨床擬定治療方案提供了最早、最有價值的信息。賈建平和冀瑞俊等人亦提出“病理生理窗指導下的溶栓模式”，通過CTP確定梗死灶周圍是否存在缺血半暗帶而決定是否溶栓的決策。這種全新的理念彌補了經典的“時間窗指導下的溶栓模式”局限性^[11，12]。

4 影響尿激酶溶栓治療相關因素

4.1 出血轉化 靜脈溶栓藥物治療中的主要并發(fā)癥是引起出血，其中最常見、最危險的是腦出血。溶栓后顱內出血分為大塊的出血灶與外滲性出血。前者是大的出血而形成的血腫，周圍組織可見水腫、充血; 而后者在缺血局部腦微血管內生成較廣泛的血栓，缺血灶四周可見滲出性瘀點狀出血灶。在臨床使用尿激酶溶栓中，一旦出現出血出血征象，需立即停止溶栓^[13]。

4.2 發(fā)病至溶栓治療時間 ?研究認為缺血時間越長，腦梗死面積越大，血管損傷越重，因而溶栓后出血風險越高，國內學者通過對不同時間窗內尿激酶靜脈溶栓效果對比進行統(tǒng)計學分析溶栓時間有有統(tǒng)計學差異^[8]。

4.3 NIHSS評分 國內研究顯示合并顱內外動脈狹窄或閉塞的急性腦梗死患者靜脈溶栓治療效果不佳。其認為合并這些嚴重狹窄及閉塞的急性腦梗死患者前循環(huán)或后循環(huán)腦血流量明顯下降缺血損傷范圍大，神經功能缺損癥狀嚴重，NHISS評分高，提示患者梗死面積越大，在發(fā)生腦梗死后腦水腫會使得血管受到壓迫從而出現缺血、水腫嚴重，血管壁的完整性損壞較嚴重，血管壁通透性增高，增加了再灌注出血風險^[14、15]。

4.4 年齡 ?多數學者肯定靜脈溶栓對高齡患者的治療效果，但均不否定高齡是增加溶栓風險的危險因素，目前國內外 ACI 溶栓指南均將年齡>80 歲作為靜脈溶栓的禁忌癥，尿激酶對高齡急性腦梗死患者的靜脈溶栓效果及安全性的研究較少^{[3、16，17]}。

4.5 血糖 國內研究顯示，治療前高血糖是溶栓后出血的危險因素之一，在溶栓治療開始之前要控制血糖水平。認為長期的高血糖除可引起血小板凝集性增高、血漿黏度改變、紅細胞變形能力減退、降低血管彈性、加快促進動脈粥樣硬化的發(fā)生，從而影響腦微循環(huán)灌注。溶栓前將患者血糖控制在7-9mmol/L 有助于提高療效^[18]。

5 總結

急性腦梗死是影響人們身體健康的重大疾病，現代醫(yī)療的發(fā)展使治療急性腦梗死的靜脈溶栓藥物逐漸增多，同時，通過與影像技術的結合，對于靜脈治療時間窗的認識也愈加全面，對溶栓并發(fā)癥的治療和干預越來越多、越來越精準。當然，尋找安全性、療效更好、更普適大眾低成本的治療手段，有效延長治療時間窗，建立完整的靜脈溶栓體系，仍將是現如今臨床研究的重點。

參考文獻

[]Sharma VK，NG KW，Venetasubramanian N，etal.Current statusof intravenous thrombolysis for acute isehemie stroke in Asia[J].Int J Stroke，2011，6（6）：523-530.

[2]Mazighi M，Amarenco P.Reperfusion therapy in acute cerebrovascular syndrome [J].Curr Opin Neurol，2011，24（1）：59-62.

[3]黃金君，龍健中，吳錦英等.尿激酶對高齡急性腦梗死患者的靜脈溶栓臨床研究[J].卒中與神經疾病，2017，24（02）：130-132+135.

[4]劉偉. 尿激酶在基層醫(yī)院對急性腦梗死超早期溶栓治療臨床應用分析 [J]. 中國醫(yī)師進修雜志，2014，37（s1）：90-91.

[5]譚寶慧.低分子肝素鈣聯合尿激酶對腦血栓患者D-二聚體水平的影響[J]. 中國實驗診斷學，2016，20（1）：47-50.

[6]劉柏冰.靜脈溶栓在急性腦梗塞患者治療中的研究進展[J].大家健康旬刊，2016，10（8）：299-300.

[7]顧亮亮，付國惠，張保朝等.尿激酶靜脈溶栓治療急性腦梗死的有效治療時間窗及對TNF-α、D-D、S-100β、NO的影響[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2017，15（19）：2472-2474.

[8]楊立崇，郭百靈.不同時間窗用尿激酶靜脈溶栓治療急性腦梗死的療效評價[J].當代醫(yī)學，2017，23（03）：52-53.

[9]Paola Merino，Ariel Diaz，Valerie Jeanneret，et al.Urokinase-type Plasminogen Activator （uPA） Binding to the uPA Receptor （uPAR） Promotes Axonal Regeneration in the Central Nervous System[J].THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2017，Vol.292（No.7）： 2741-2753.

[10]Ogata T，Christensen S，Nagakane Y，etal.The effects of alteplase 3 to 6 hours after stroke in the epithet-defuse combined dataset： Post Hoc case-control study（Article）[J].Stroke. 2013，Vol.44（No.1）： 7-93.

[11]賈建平，冀瑞俊.關于急性缺血性卒中溶栓干預若干問題的思考[J].中華神經科雜志.2010，（12）：817-819.

[12]馮瑞，宋云龍，李相生等.雙低劑量320排 CT 全腦灌注技術在急性期腦缺血中的應用價值[J].實用放射學雜志.2016，（2）：281-284.

[13]鄧偉華，楊勇，潘小平等.心源性腦梗死與非心源性腦梗死靜脈溶栓的對比研究[J].實用醫(yī)學雜志，2015（11）：1781-1783.

[14]Kiechl S，Willeit J.The Mysteries of lipoprotein（a） and cardiovascu-lar disease revisited[J].J Am Coll Cardiol，2010，55（19）：2168 -2170.

[15]Xu， ZP ，Li， Li， Hong-Hua，Li， YH ，Z，et al.Feasibility and outcomes of intravenous thrombolysis 3-4.5hours after stroke in Chinese patients[J].Journal of Clinical Neuroscience.2014，21（5）：822-826.

[16]余練，嚴洪新，羅建華.尿激酶靜脈溶栓治療不同年齡段急性腦梗死患者的療效和預后情況觀察[J].臨床醫(yī)學工程，2018，07：859-860.

[17]李靜，劉旭東. 高齡腦梗死患者超早期應用尿激酶溶栓治療的療效與安全性[J]. 中國老年學雜志，2017，05：1147-1148.

[18]陸少歡，章靜，程萬春，李志鵬.血糖和糖化血紅蛋白水平對急性腦梗死合并2型糖尿病患者靜脈溶栓效果的影響[J].疑難病雜志，2017，16（01）：27-31.