肝型脂肪酸結(jié)合蛋白在糖尿病中的研究

王靜 郭宏敏

摘要：肝型脂肪酸結(jié)合蛋白（L-FABP）在肝臟、腎臟等組織細(xì)胞中表達(dá)。有研究表明，L-FABP與糖尿病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。同時(shí)作為腎損傷的敏感指標(biāo)，尿L-FABP成為糖尿病腎病早期診斷的標(biāo)志物之一并能預(yù)測病情的轉(zhuǎn)歸。本文就肝型脂肪酸結(jié)合蛋白在糖尿病中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：肝型脂肪酸結(jié)合蛋白;糖尿病;糖尿病腎病

中圖分類號(hào)：R587.1 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.18.007

文章編號(hào)：1006-1959（2019）18-0018-03

Abstract：Hepatic fatty acid binding protein （L-FABP） is expressed in tissue cells such as liver and kidney. Studies have shown that L-FABP is closely related to the occurrence and development of diabetes. At the same time， as a sensitive indicator of kidney injury， urinary L-FABP becomes one of the early markers of diabetic nephropathy and can predict the outcome of the disease. This article reviews the research progress of hepatic fatty acid binding protein in diabetes.

Key words：Hepatic fatty acid binding protein;Diabetes;Diabetic nephropathy

肝型脂肪酸結(jié)合蛋白（liver-type fatty acid binding protein，L-FABP，F(xiàn)ABP1）屬于脂肪酸結(jié)合蛋白（fatty acid binding protein，F(xiàn)ABP）家族的成員之一，分子量14 kDa，是一種可以結(jié)合長鏈脂肪酸的蛋白。FABP家族發(fā)現(xiàn)于1972年，目前已經(jīng)有4個(gè)亞家族9種不同亞型。L-FABP主要表達(dá)在肝臟，其余少量表達(dá)在腸、胰腺、胃、肺及腎臟，其中只在人類腎臟的近曲小管中表達(dá)而嚙齒類動(dòng)物不表達(dá)。近幾年的研究表明，L-FABP與腫瘤、脂肪肝、腎臟疾病、肥胖癥、糖尿病等多種疾病密切相關(guān)，本文就L-FABP在糖尿病中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 L-FABP 的結(jié)構(gòu)

L-FABP基因定位在2號(hào)染色體，總共編碼127種氨基酸，每個(gè)L-FABP均含有2個(gè)脂肪酸的結(jié)合位點(diǎn)[1]。同其他類型的FABP空間結(jié)構(gòu)相似，L-FABP的結(jié)構(gòu)是圍繞疏水核心形成的一個(gè)β折疊桶，由10個(gè)反向平行的β鏈構(gòu)成，其N-端連接2個(gè)短的α-螺旋結(jié)構(gòu)。其他的FABP只能結(jié)合一個(gè)脂肪酸分子，而L-FABP入口處具有的獨(dú)特結(jié)構(gòu)特點(diǎn)使其β折疊桶的穩(wěn)定性較強(qiáng)，空間構(gòu)型不易改變，因此可以結(jié)合2個(gè)脂肪酸分子[2]。

2 L-FABP的生理功能

2.1參與脂肪酸代謝 ?L-FABP在長鏈脂肪酸（long chain fatty acids，LCFAs）代謝中起關(guān)鍵作用，它在細(xì)胞膜表面結(jié)合脂肪酸并將脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)至胞漿內(nèi)線粒體，通過β氧化直接代謝脂肪酸，向腎小管上皮細(xì)胞供能。同時(shí)通過轉(zhuǎn)運(yùn)脂肪酸至細(xì)胞核內(nèi)，啟動(dòng)過氧化物酶體介導(dǎo)的氧化代謝，將脂肪酸降解[3，4]。

2.2參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) ?L-FABP可以作為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞通路上的一個(gè)組成部分。L-FABP的啟動(dòng)子區(qū)域，包含了過氧化物酶增殖體激動(dòng)受體α（peroxisome proliferation activated receptor-α，PPAR-α）的一個(gè)反應(yīng)元件。L-FABP發(fā)送信號(hào)因子至胞內(nèi)，激活PPAR-α。反之，PPAR-α的激活可上調(diào)L-FABP水平，PPAR-α的活性與細(xì)胞內(nèi) L-FABP的濃度呈正相關(guān)[5]。

2.3抗氧化作用 ?在出現(xiàn)超負(fù)荷的脂肪酸、缺血缺氧、寒冷刺激等狀態(tài)時(shí)，腎臟出現(xiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生大量活性氧簇（reactive oxygen species，ROS），介導(dǎo)脂質(zhì)氧化過程，造成腎臟損害。L-FABP可以高效結(jié)合過量的脂肪酸和脂質(zhì)氧化產(chǎn)物，將其氧化還原并轉(zhuǎn)運(yùn)至腎小管排泄，從而保護(hù)腎小管及腎小球損害[6]。

2.4介導(dǎo)炎癥反應(yīng) ?一項(xiàng)體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中提取L-FABP的cDNA，并將其重組表達(dá)在大腸桿菌中，與不同類型的細(xì)胞共同培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)均可降低IL-6的濃度，提示可能介導(dǎo)炎癥反應(yīng)[7]。

3 L-FABP在糖尿病中的意義

3.1參與糖脂代謝 ?作為游離脂肪酸（FFA）的載體，L-FABP主要參與脂質(zhì)代謝，在形成脂肪肝、肥胖中起到重要作用，包括影響2型糖尿病的發(fā)生，均是以其在脂代謝中的作用為中心的。L-FABP可以結(jié)合乙酰輔酶A羧化酶抑制劑（TOFA），通過影響PPARα來抑制脂肪合成，而且與葡萄糖水平正相關(guān)，在正常葡萄糖水平下，并無抑制作用[8]。因此，L-FABP有望成為脂肪肝、肥胖、糖尿病等疾病的藥物治療靶點(diǎn)。

3.2預(yù)測糖尿病腎病的發(fā)生及進(jìn)展 ?正常生理狀態(tài)下，L-FABP主要在肝臟合成，釋放入血循環(huán)，經(jīng)腎小球?yàn)V過，被重吸收入腎小管，極少量可在尿液中檢測到。在腎小管氧化應(yīng)激或缺血情況下，L-FABP在腎臟的表達(dá)增加，對抗氧化應(yīng)激，保護(hù)腎臟[9]，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)尿L-FABP在腎臟損傷后含量增加，不受血L-FABP含量的影響，是一種急性及慢性腎臟病的早期腎損害標(biāo)志物[10-12]。在糖尿病患者中，L-FABP的研究也主要集中在糖尿病腎病方面。

3.2.1預(yù)測糖尿病腎病的發(fā)生 ?多項(xiàng)研究證實(shí)無論是在1型糖尿病還是2型糖尿病患者中，在尿微量白蛋白正常人群中，尿L-FABP水平已經(jīng)較健康人群升高，原因不明，在進(jìn)展為微量白蛋白尿及大量白蛋白尿的患者中尿L-FABP表達(dá)更高。這提示糖尿病患者在正常尿微量白蛋白時(shí)期可能就存在腎小管損害，可作為一個(gè)預(yù)測更早期腎損害的標(biāo)志物[13]。

3.2.2判斷糖尿病腎病的發(fā)展 ?相較于其他腎損害標(biāo)志物，如中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL）、腎損傷因子-1（KIM-1）等，L-FABP可能是更有前景的生物學(xué)標(biāo)志物，因?yàn)樗粌H更早提示腎損害，而且可以判斷預(yù)后。黃志勇等[14]對133例糖尿病患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)尿液L-FABP的水平與糖尿病腎病的嚴(yán)重性相關(guān)，尿L-FABP水平隨著正常、微量白蛋白尿、大量白蛋白尿的進(jìn)展而升高。另一項(xiàng)對2型糖尿病患者14年的長期隨訪觀察[15]也提示，在高水平尿L-FABP組的患者中，腎功能惡化及終末期腎臟病的發(fā)生率增加，高水平的尿L-FABP可以預(yù)測糖尿病腎病患者蛋白尿及終末期腎病的發(fā)生。在1型糖尿病患者中也觀察到相似的結(jié)果[16]。近期的研究中，研究對象更是擴(kuò)展到妊娠糖尿病[17]、兒童起病的1型糖尿病[18]。因此，尿L-FABP不僅能夠反映糖尿病腎病的嚴(yán)重程度，且高水平尿L-FABP可做為糖尿病腎病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，被認(rèn)為是一個(gè)獨(dú)立的糖尿病腎病的預(yù)測因子，預(yù)測靈敏度在90%[16]。然而也有不同意見，認(rèn)為該指標(biāo)不能起到預(yù)測的作用[19]。在尿微量白蛋白正常的糖尿病人群中，尿L-FABP增高的原因并不清楚，其預(yù)測糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的水平劃分也并無一致意見。

3.2.3臨床影響因素分析 ?近期日本的一項(xiàng)臨床觀察提示在正常尿微量白蛋白的2型糖尿病患者中，尿L-FABP的水平與糖化血紅蛋白、腎小球?yàn)V過率、收縮壓相關(guān)。而在尿蛋白陽性的2型糖尿病患者中，使用血管緊張素受體抑制劑、尿蛋白/尿肌酐比值及高密度脂蛋白與尿L-FABP水平相關(guān)。在進(jìn)行降血糖等治療后，糖化血紅蛋白的降低在兩組人群中均與尿L-FABP水平成正相關(guān)[20]。然而也有研究認(rèn)為尿L-FABP與糖化血紅蛋白沒有相關(guān)性[21]，這有可能是和不同研究選擇人群的疾病階段不同以及觀察時(shí)間有關(guān)。與尿微量白蛋白相比，尿L-FABP更容易在短期內(nèi)受代謝、外界因素影響而變化。

3.2.4動(dòng)物及體外細(xì)胞研究 ?動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染L-FABP基因小鼠在糖尿病造模后，其腎小管上皮細(xì)胞高表達(dá)L-FABP，并且其腎臟的巨噬細(xì)胞及炎癥因子的表達(dá)較野生型小鼠明顯下降[22]。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)脂肪酸可以上調(diào)腎小管上皮細(xì)胞中L-FABP的表達(dá)，但白蛋白沒有相關(guān)影響。高糖及糖基化終末產(chǎn)物對腎小管上皮細(xì)胞表達(dá)L-FABP的影響并無相關(guān)研究。

3.3預(yù)測糖尿病大血管事件的發(fā)生 ?一項(xiàng)針對1型糖尿病患者的觀察研究發(fā)現(xiàn)，高水平的尿L-FABP 是卒中及心血管死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23]。Maeda Y等[21]的研究也提示在2型糖尿病患者CKD G1及G2期，尿L-FABP的水平可以預(yù)測及評估心血管損害的程度。

3.4藥物影響 ?吡格列酮可降低尿微量白蛋白期的2型糖尿病患者的尿L-FABP水平，而格列苯脲、伏格列波糖及那格列奈沒有上述作用。降壓藥物替米沙坦[24]、奧美沙坦、賴諾普利及azelnidipine（一種鈣離子拮抗劑）可降低糖尿病患者尿L-FABP水平[25，26]。近期有報(bào)道稱阿格列汀、利格列汀[27、28]也有類似作用。另外，尚有一些中草藥治療可降低糖尿病患者尿L-FABP水平[29，30]。這提示可能尿L-FABP的降低并非直接來源于降糖，而更多的可能是其他途徑，如氧化應(yīng)激、炎癥等。

總之，L-FABP在糖尿病患者的尿液標(biāo)本中的含量可考慮作為一種預(yù)測早期腎臟損傷發(fā)生、DN預(yù)后甚至大血管病變的標(biāo)志物，尤其在糖尿病腎病方面，其靈敏度較尿微量白蛋白更高，提示腎損害更為早期，加之樣本獲取較為方便及無創(chuàng)，值得臨床應(yīng)用。而其在糖脂代謝方面的作用以及對腎臟的保護(hù)作用可能會(huì)成為新的藥物治療靶點(diǎn)而進(jìn)一步研究。

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收稿日期：2019-6-6;修回日期：2019-6-25

編輯/楊倩