肥胖人群血清Wnt5a水平及其與非酒精性脂肪肝病發(fā)病的關系

王琳 張燕 李濱

(青島市海慈醫(yī)療集團肝膽內科，山東 青島 266033)

伴隨人們生活方式與生活質量的不斷變化，全球肥胖人口數(shù)量持續(xù)增長，肥胖相關疾病的臨床發(fā)生率逐年上升，并成為重要的公共健康問題〔1〕。非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是當前臨床常見肝臟疾病，發(fā)病率僅次于病毒性肝炎，是第二大肝臟疾病。近年研究已證實大多數(shù)患者均同時存在代謝綜合征表現(xiàn)，并且同肥胖具有較高的共病率，進而部分肥胖相關因子或對NAFLD的發(fā)生產生促進作用〔2〕。Wnt是一類高度保守的信號通路是一類高度保守的信號通路，Wnt5a是Wnt細胞因子家族的重要成員〔3〕。研究表明，Wnt5a經(jīng)人體巨噬細胞釋放并具備有效的炎癥效應，Wnt5a可以通過增加脂肪組織巨噬細胞浸潤，降低脂肪組織對胰島素的敏感性，同人體胰島抵抗具有密切關聯(lián)，進而對正常機體代謝造成影響〔4〕。而目前關于肥胖人群的血清Wnt5a水平及其與NAFLD相關性尚未見相關報道，本研究分析血清Wnt5a水平與NAFLD的相關性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取青島市海慈醫(yī)療集團2017年1月至2018年12月行健康體檢的中老年人289例為研究對象，受檢者均簽署知情同意書，排除合并惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、甲狀腺疾病、重癥感染及免疫系統(tǒng)疾病者。根據(jù)受檢者體重指數(shù)(BMI)將其劃分為對照組106例與肥胖組183例，對照組男62例，女44例，年齡41～78〔平均(55.28±3.74)〕歲；肥胖組男113例，女70例，年齡40～79〔平均(56.55±3.21)〕歲，兩組受檢者性別與年齡比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。同時，根據(jù)臨床檢查結果將研究對象分為非NAFLD組170例與NAFLD組119例，非NAFLD組男103例，女67例，年齡42～79〔平均(55.63±3.59)〕歲；NAFLD組男72例，女47例，年齡40～78〔平均(56.23±3.71)〕歲，各組性別與年齡比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意。

1.2方法

1.2.1分組標準 (1)肥胖評估標準：根據(jù)中國成人超重和肥胖癥預防控制指南進行判定，BMI為24 kg/m2及以下者為正常；超過24 kg/m2者為肥胖。(2)NAFLD診斷標準：①無飲酒史，或每周飲酒攝入乙醇量女性不足70 g、男性不足140 g；②出現(xiàn)右上腹部隱痛、全身乏力、消化能力減退表現(xiàn)；③無合并免疫性、病毒性或藥物性肝炎；④存在代謝綜合征；⑤轉肽酶與轉氨酶表達上升；⑥病理活檢證實脂肪肝；⑦影像學檢查:開展肝臟瞬時彈性掃描檢查，根據(jù)實施受控衰減參數(shù)(CAP)評價病變情況，當CAP≥238診斷為NAFLD。

1.2.2檢測方法 分別在體檢次日清晨采集患者空腹靜脈血5 ml，3 500 r/min離心5 min，離心半徑12 cm，常規(guī)分離血清置于-20℃低溫保存待檢，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢驗受檢者Wnt5a水平，應用江蘇江萊生物科技有限公司提供的Wnt5a試劑盒，根據(jù)指示說明書完成檢驗。應用全自動電化學發(fā)光分析儀測定受檢者的空腹胰島素水平，并根據(jù)穩(wěn)態(tài)模型評估法完成胰島素抵抗指數(shù)的計算，胰島素抵抗指數(shù)=空腹胰島素×空腹血糖/22.5。

1.3統(tǒng)計學方法 采用SPSS25.0軟件進行t及χ2檢驗、Spearman相關分析。

2 結 果

2.1對照組與肥胖組Wnt5a水平、空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)、NAFLD發(fā)生率及CAP比較 肥胖組Wnt5a水平、空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)、CAP均明顯高于對照組，NAFLD發(fā)生率顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，見表1。

2.2NAFLD組與非NAFLD組Wnt5a水平、空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)及CAP比較 NAFLD組Wnt5a水平、空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)、CAP明顯高于非NAFLD組，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，見表2。

表1 對照組與肥胖組Wnt5a水平、空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)、NAFLD發(fā)生率及CAP比較

表2 NAFLD組與非NAFLD組Wnt5a水平、空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)、CAP比較

2.3肥胖人群血清Wnt5a水平與觀察指標的相關性 經(jīng)Spearman相關分析顯示，肥胖人群血清Wnt5a水平與CAP、NAFLD發(fā)生率、空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)呈正相關(r=0.753、0.665、0.428、0.578,均P<0.05)。

3 討 論

近年國內外研究表示肥胖人群的脂肪組織巨噬細胞浸潤程度會發(fā)生明顯變化〔5〕，Wnt5a主要為巨噬細胞所釋放具有炎癥效應的細胞因子，在其分泌后對人體形成作用，并且不斷促進腫瘤壞死因子等炎癥因子生成，從而影響人體胰島功能及其他代謝功能〔6，7〕。當前研究已證實肥胖或超重人群具有更高的NAFLD發(fā)病率，在肥胖影響下其代謝功能發(fā)生改變，多種炎癥因子表達出現(xiàn)變化，更易發(fā)生NAFLD〔8〕。NAFLD是臨床較為常見病，主要是指非酒精或其他原因導致的肝細胞脂肪過度沉積性肝臟疾病，通常情況下肥胖人群的疾病發(fā)病率明顯高于正常人群，并且疾病的發(fā)生同胰島素功能具有密切相關性〔9〕。目前，臨床主要以肝臟病理活檢作為NAFLD的主要診斷方式，但因對受檢者形成一定程度創(chuàng)傷使得胰島素抵抗對其病變程度的直接影響程度仍無定論。

近年來，國內外研究對肥胖與肝臟疾病患者炎癥因子方面的研究較多。Wnt是一類高度保守的信號通路是一類高度保守的信號通路，在胚胎發(fā)育、器官形成、組織再生和內分泌功能調節(jié)中起到關鍵作用，Wnt5a主要為Wnt家族因子之一，與人體代謝功能具有重要相關性〔10〕。相關研究發(fā)現(xiàn)，Wnt5a與Frz跨膜受體結合后可以激活巨噬細胞，導致巨噬細胞浸潤脂肪細胞，并引起下游信號Jun末端激酶-1活化，進一步引起IRS-1絲氨酸磷酸化，從而阻斷胰島素信號通路，降低周圍組織對胰島素的敏感性，導致胰島素抵抗〔11〕。劉玉苓等〔12〕研究中分別針對腹型肥胖、外周型肥胖與正常人群開展Wnt5a檢測，其結果認為Wnt5a水平上升與腹型肥胖有緊密關聯(lián)，并且該指標對患者脂質代謝等形成影響。何訸等〔13〕報道通過動物實驗發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠Wnt5a水平不斷下降，認為該指標與肝細胞癌的發(fā)生及進展有密切關聯(lián)。本研究結果提示W(wǎng)nt5a可能產于肥胖的發(fā)展進程，而Wnt5a在NAFLD發(fā)生中的作用及其關系仍未完全明確。Ishaq等〔14〕研究通過動物實驗發(fā)現(xiàn)Wnt5a是影響小鼠肝臟功能的主要炎癥因子，梁利波等〔15〕報道指出在肥胖者肝臟炎癥與肝纖維化發(fā)展進程中Wnt5a起到了影響作用。本研究NAFLD組患者的Wnt5a、空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)、CAP明顯高于非NAFLD組。其中CAP是反映肝臟脂肪變性的重要指標，當發(fā)生NAFLD，CAP水平升高。本研究表明NAFLD患者Wnt5a異常升高，而升高的Wnt5a可能通過激活巨噬細胞，導致巨噬細胞浸潤脂肪細胞；并引起下游信號Jun末端激酶-1活化，進一步引起IRS-1絲氨酸磷酸化，從而阻斷胰島素信號通路，降低周圍組織對胰島素的敏感性，導致胰島素抵抗，患者胰島素抵抗指數(shù)增加。Wnt5a可能通過某些信號通路影響胰島素代謝，增加胰島素抵抗，從而影響脂肪沉積，增加NAFLD發(fā)生率。本文認為肥胖人群在肝臟脂肪變性中會不斷發(fā)生巨噬細胞功能障礙，出現(xiàn)Wnt5a水平明顯改變，而通過檢測Wnt5a的表達可以對肝臟脂肪變性情況和胰島素抵抗提供輔助依據(jù)，有助于臨床診斷與預后評估。