姜黃素聯(lián)合奧沙利鉑對(duì)老年結(jié)腸癌患者PTEN、PI3K及免疫細(xì)胞水平的影響

張東東 武云鵬 張耀 黃昱 康健 孫百順 王文躍

(1北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院胃腸外科，北京 102206；2北京市健宮醫(yī)院普外科)

結(jié)腸癌是現(xiàn)階段臨床中較為常見(jiàn)的死亡率及發(fā)病率均居高不下的惡性腫瘤之一〔1〕。有研究指出，早期結(jié)腸癌患者早期臨床癥狀不明顯，在其出現(xiàn)癥狀后患者病情多已發(fā)展至中晚期，此時(shí)采用手術(shù)方案治療其療效多受限〔2，3〕。有研究指出當(dāng)直腸癌患者確診后多伴隨出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，且20%～30%患者在手術(shù)后則可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)〔4〕。近年來(lái)，隨著醫(yī)療條件改善，人們壽命不斷提升，但隨著人們生活方式的改變因而老年直腸癌發(fā)病率也隨之不斷提升。一般情況下，老年結(jié)腸癌患者由于其年齡較大且合并多種慢性疾病常導(dǎo)致患者不宜手術(shù)或缺失最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，因而聯(lián)合化療成為改善患者預(yù)后的主要手段〔5〕。雖然化療藥物可有效殺傷腫瘤細(xì)胞，但化療藥物使用過(guò)程中細(xì)胞毒類藥物也可能殺傷增殖淋巴細(xì)胞，其也可能導(dǎo)致化療效果不佳〔6〕。姜黃素是植物姜黃中獲取的天然酚類抗氧化色素，具有抗炎、抗氧化、清除自由基的作用，但其與奧沙利鉑的聯(lián)合應(yīng)用仍鮮有報(bào)道。本研究旨在分析姜黃素聯(lián)合奧沙利鉑對(duì)老年結(jié)腸癌患者第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶和張力蛋白同源等位基因(PTEN)、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)及免疫細(xì)胞水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選取2014年1月至2017年1月間北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院收治的198例老年結(jié)腸癌患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①患者均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)證實(shí)的Ⅳ期〔7〕不可手術(shù)的結(jié)腸癌；②患者均存在可評(píng)估及測(cè)量病灶；③預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；④知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前3個(gè)月內(nèi)接受其他藥物及放射治療；②伴隨出現(xiàn)嚴(yán)重心臟病或高血壓；③合并免疫系統(tǒng)疾??；④精神異常無(wú)法配合本研究。隨機(jī)信封法分為觀察組及對(duì)照組各99例。對(duì)照組中男62例，女37例，年齡60～84歲，平均(71.28±3.27)歲，腺癌51例、黏液腺癌37例、印戒細(xì)胞癌11例，觀察組中男61例，女38例，年齡60～87歲，平均(72.19±3.71)歲，腺癌49例、黏液腺癌38例、印戎細(xì)胞癌12例，兩組一般臨床資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法 對(duì)照組采用奧沙利鉑進(jìn)行化療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合姜黃素治療。對(duì)照組第1天靜脈滴注85 mg/m2奧沙利鉑，400 mg/m2靜脈滴注奧沙利鉑(LV) 2 h，400 mg/m2靜脈推注5-氟尿嘧啶(FU)，治療2 w為1周期，依照患者病情進(jìn)展情況治療4～6wh 周期。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)加用姜黃素治療，每天一次口服(Dr.Mercola,Inc，50 mg/支)。

1.3觀察指標(biāo) 治療結(jié)束后參照世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)〔8〕對(duì)患者治療臨床療效進(jìn)行評(píng)估，共分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定及進(jìn)展，其中完全緩解率及部分緩解率記為總有效率。并記錄兩組治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括神經(jīng)毒性、惡心嘔吐、血小板減少及口腔炎。治療前及治療后3個(gè)月采集空腹靜脈血，并采用流式細(xì)胞術(shù)法檢測(cè)血中自然殺傷(NK)細(xì)胞、CD3+、CD4+、CD8+T細(xì)胞水平，于治療前及治療后3個(gè)月腸鏡時(shí)采集，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)樣品中PTEN、PI3K水平，所用試劑盒及抗體均購(gòu)買自南京福麥斯生物科技公司。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0軟件行t、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療臨床療效比較 治療后，觀察組治療總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.01)，見(jiàn)表1。

表1 兩組治療臨床療效比較(n，n=99)

2.2兩組PTEN、PI3K水平比較 治療后，兩組PTEN水平顯著升高(P<0.05)，PI3K水平顯著降低(P<0.05)，且觀察組PTEN水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，且PI3K水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組PTEN、PI3K水平檢測(cè)結(jié)果

與治療前比較：1)P<0.05；與對(duì)照組比較：2)P<0.05，表3同

2.3兩組免疫指標(biāo)比較 兩組治療前后NK細(xì)胞、CD3+、CD4+、CD8+T細(xì)胞差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后，觀察組血中NK細(xì)胞、CD3+、CD4+T細(xì)胞水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，CD8+T細(xì)胞水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組免疫指標(biāo)比較

2.4兩組藥物不良反應(yīng)比較 治療后，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組藥物不良反應(yīng)比較(n，n=99)

3 討 論

近年來(lái)隨著我國(guó)人口老齡化趨勢(shì)的不斷加重，我國(guó)臨床中大腸癌發(fā)病率逐年升高，因而老年結(jié)腸癌的死亡率及發(fā)病率逐漸增加〔9，10〕。一般情況下，老年結(jié)腸癌患者體內(nèi)的多種臟器功能衰退，如肝腎功能減退，藥物代謝排泄能力降低，進(jìn)而導(dǎo)致藥物毒性增加〔11〕。老年結(jié)腸癌患者在采用化療方案進(jìn)行治療時(shí)，有效安全顯得更為重要。奧沙利鉑是臨床中應(yīng)用較廣的治療晚期結(jié)直腸癌的化療藥物，其可有效改善患者生活質(zhì)量并延長(zhǎng)患者生存期〔12〕。奧沙利鉑屬于卡鉑、順鉑之后金屬鈧金屬藥物，其可通過(guò)產(chǎn)生烷化物以DNA為特定靶點(diǎn)，與DNA鏈上G共價(jià)結(jié)合，損傷DNA，抑制DNA合成復(fù)制加速細(xì)胞死亡〔13〕。奧沙利鉑可通過(guò)細(xì)胞凋亡作用有效起到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，但其存在多種藥物不良反應(yīng)、免疫抑制等多種問(wèn)題而限制其臨床應(yīng)用。姜黃素是近年來(lái)研究較多的莪術(shù)、姜黃、郁金等提取的天然多酚類化合物，其具有抗炎、抗氧化、清除自由基、抗腫瘤的作用，其在對(duì)腫瘤患者進(jìn)行治療時(shí)具有較高的應(yīng)用價(jià)值，目前已成為第三代腫瘤化療預(yù)防性藥物〔14〕。

本研究分析認(rèn)為，腫瘤患者多表現(xiàn)為T淋巴細(xì)胞亞群降低及NK細(xì)胞活性減弱，采用姜黃素治療后可有效改善患者體內(nèi)T淋巴細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞活性，增強(qiáng)患者體內(nèi)免疫監(jiān)視功能，促進(jìn)NK細(xì)胞及T細(xì)胞直接分泌細(xì)胞因子殺傷腫瘤細(xì)胞，正氣清除腫瘤細(xì)胞能力，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。PTEN是體內(nèi)重要的腫瘤抑制蛋白，具有蛋白磷酸酶及脂質(zhì)磷酸酶的雙重活性，拮抗PI3K及AKT活性，進(jìn)而起到抑制腫瘤的作用〔15〕。

綜上，采用老年結(jié)腸癌患者采用姜黃素聯(lián)合奧沙利鉑治療后，可顯著改善患者體內(nèi)PTEN、PI3K水平，有助于提高免疫細(xì)胞水平，具有較高的應(yīng)用價(jià)值。但本組研究臨床樣本數(shù)較少，且未對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，有待后續(xù)深入研究。