地西他濱及丙戊酸聯合預激CAG方案治療老年急性髓系白血病的臨床療效

鄭轉珍 馬艷萍 姚晨旭 董春霞 秦小琪 李國霞 任方剛 徐麗娟

(山西醫(yī)科大學第二臨床醫(yī)學院血液科，山西 太原 030001)

隨著年齡的增加，白血病的發(fā)生率有增高趨勢，尤其是急性髓系白血病(AML)尤為多見。由于老年人器官功能、體力、免疫力下降，確診時老年白血病有其獨特的特點：如并發(fā)癥多，體能評分差，復雜核型、中高危型多，故原發(fā)耐藥多、化療耐受性差，早期死亡率高，療效差〔1〕。標準的化療方法早期死亡率高，所以老年白血病的治療難以標準化。集落刺激因子(G-CSF)聯合小劑量阿糖胞苷和阿克拉霉素的預激。由于化療同時予以G-CSF支持，化療耐受性好，不良反應輕〔2〕，之后在老年白血病中應用很多，實踐證明該方案近期耐受性較好，緩解率高，但是患者長期生存較差，無法克服早期復發(fā)的副作用〔2，3〕。由于老年AML有其獨特的特點，現在國內外就老年AML進行了不同機制的化療藥物聯合治療方案的臨床探索。分子靶向治療藥物越來越被重視，地西他濱去甲基化治療在老年白血病，尤其是高白細胞型患者明顯受益〔4〕。MD Anderson 診療中心的Ⅲ期臨床實驗結果顯示小劑量地西他濱治療老年白血病的療效優(yōu)于小劑量阿糖胞苷〔5〕，本研究采用去乙?；⑷ゼ谆摵匣煼桨钢委熇夏闍ML，與傳統CAG方案的療效進行比較，并分析影響療效的相關因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取山西醫(yī)科大學第二臨床醫(yī)學院2015年1月至2016年12月收治的老年AML患者共70例，納入標準：均符合 WHO 造血與淋巴組織腫瘤分類(2008)中關于AML的相關標準〔6〕；年齡>60歲的初治、復發(fā)及難治AML患者；ECOG評分0～2級；患者及家屬均簽署知情同意書。排除標準：①患有其他種類的惡性腫瘤者；②患有其他類別的血液疾病者；③無法耐受化療者；④病歷資料不全者。按照治療方案分為兩組，試驗組36例，男26例，女10例，年齡64～85〔平均(72.5±7.5)〕歲;骨髓增生異常綜合征(MDS)轉AML 10例，AML 26例;低危4例，中高危32例;伴2型糖尿病10例，伴高血壓及冠心病14例，伴慢性阻塞性肺疾病4例。對照組34例，男25例，女9例，年齡63～83〔平均(72.6±7.3)〕歲;MDS轉AML 11例，AML 23例;低危3例，中高危31例;伴2型糖尿病9例，伴高血壓及冠心病13例，伴慢性阻塞性肺疾病3例。兩組上述資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經我院倫理委員會審核并批準實施。

1.2治療方法 試驗組給予丙戊酸及地西他濱+CA(I)G方案治療，簡稱VD-CA(I)G；對照組給予CAG方案治療，兩組均化療2個療程，1個療程為14 d。具體方案如下：試驗組：①丙戊酸，0.5 g 2次/d，d1～5；②地西他濱，10 mg，d1～10；③阿克拉霉素，10 mg，d1～4或者伊達比星，5 mg，d1～4；④阿糖胞苷，10 mg 1次12 h，d1～10；⑤G-CSF，300 μg，d0～10或者直到中性粒細胞計數>1×109/L。對照組：①阿克拉霉素，10～12 mg/m2，d1～4或者伊達比星，5 mg/m2，d1～4；②阿糖胞苷，10 mg/m2，1次/12 h，d1～10；③G-CSF，300 μg，d0～10或者直到中性粒細胞計數>1×109/L。所有患者誘導化療前給予支持治療?；熐拜斪⒊煞盅?、降低白細胞、保護肝臟、調整患者一般狀況，確?；颊吣軌蚰褪芑煛Ｈ纾夯熐把t蛋白升至80 g/L以上；血小板計數升至30×109/L以上；白細胞計數降至10×109/L以下，在確定沒有彌散性血管內凝血(DIC)、嚴重電解質紊亂、心臟、肝臟、腎臟功能不全的情況下，開始化療。化療過程中根據情況給予充分支持治療，主要包括常規(guī)給予止吐和保護肝臟藥物，要求患者漱口以避免感染，如血紅蛋白的水平<60 g/L，亦或存在明顯的貧血癥狀，則可輸注去白紅懸液。若血小板水平<20×109/L，亦或存在明顯的出血癥狀時，則可輸注血小板，同時皮注促血小板生成素，并且加用止血藥物。有感染癥狀時，應根據病原菌的培養(yǎng)和藥敏試驗結果合理選用抗生素。每次鞏固治療前復查骨髓像、融合基因、染色體、凝血實驗及生化指標，評估治療效果。

緩解后的治療包括原方案鞏固、單藥小劑量地西他濱、CAG或者CIG、改良的小預激方案CHG(高三尖杉酯堿)、減量的“3+7”方案?；熼g期給予調節(jié)免疫、自體CIK輸注等。

1.3療效觀察 療效標準參考《血液病診斷及療效標準》文獻〔6〕標準判定為：完全緩解(CR)：臨床患者相應的體征及癥狀不是由白細胞浸潤所導致，基本恢復正常生活狀態(tài)，中性粒細胞絕對數(ANC)高于1.5×109/L，血小板計數高于100×109/L，骨髓中的原始細胞≤5%；部分緩解(PR)：臨床癥狀或血像有1項未符合CR，骨髓中的原始細胞>5%且≤20%；未緩解(NR)：包括臨床癥狀、血像、骨髓像等3項均未滿足上述標準。CR+PR計為總緩解。自確診至死亡或隨訪結束的時間定義為總體生存(OS)時間，自達到CR至復發(fā)或隨訪結束的時間定義為無復發(fā)生存(RFS)時間。本研究中位隨訪時間12(1～36)個月。

1.4不良反應 依據WHO急性及亞急性化療藥物不良反應分度標準進行判定。

1.5統計學處理 采用SPSS17.0軟件進行t、χ2檢驗。生存資料建立Kaplan-Meier生存曲線，并采用Log rank檢驗進行分析。

2 結 果

2.1兩組療效比較 試驗組CR率及總緩解率與對照組比較無統計學差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組療效比較〔n(%)〕

2.2兩組生存時間比較 試驗組平均RFS時間和平均OS時間均明顯長于對照組(P<0.05)，見表2。兩組Kaplan-Meier生存曲線比較，差異均有統計學意義(Log rankχ2=5.364，3.939，P=0.021，0.047)，見圖1、2。

2.3影響老年AML 患者VD-CA(I)G方案療效的因素 不同年齡組患者及不同危險度組患者的平均RFS時間、平均OS時間比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表2 兩組生存時間比較(個月)

圖1 RFS時間的生存曲線

圖2 OS時間的生存曲線

2.4不良反應 患者均出現骨髓抑制，試驗組骨髓抑制期較對照組延長。骨髓抑制時間為化療后休息第9～12天，血像恢復時間為化療后休息第12～23天。34例在骨髓抑制期間出現粒細胞缺乏伴發(fā)熱，17例肺CT證實肺內感染，4例大腸埃希菌血流感染，1例肺炎鏈球菌血流感染，1例PICC 導管相關性感染，1例肛周膿腫在疾病CR后行肛周膿腫引流術，2例因肺部感染、間質性肺病、呼吸衰竭繼發(fā)彌散性血管內凝血死亡，1例因腸道感染、腸梗阻、彌散性血管內凝血死亡；其余患者順利度過骨髓抑制期，完成治療。所有患者未出現其他不良反應，如明顯胃腸道反應、多臟器功能障礙、彌散性血管內凝血等。對照組化療后骨髓抑制期最嚴重時間為?；熀?～10 d，恢復期為停藥后12～16 d?；熯^程及化療后骨髓抑制期均給予漱口、坐浴、抗病毒、真菌預防、腸道滅菌等措施。

表3 影響老年AML 患者VD-CA(I)G方案療效的相關因素(個月)

3 討 論

老年AML是急性白血病的特殊類型，該類型有其不同于其他年齡段AML的特點，主要表現在病因不明、并發(fā)癥多、內臟功能差、多種基因突變、復雜核型。老年AML的治療難以標準化，長期存活率低。自CAG方案成功治療1例再生障礙性貧血繼發(fā)的低增生AML-M6以來，中國和日本就CAG方案治療骨髓增生異常綜合征(MDS)及AML 進行了廣泛研究，結果顯示CAG方案的緩解率在初治與復發(fā)AML無明顯差別，低危、中危組緩解率相當，但是高危組緩解率低，所有接受CAG方案化療患者耐受好，近期治療有效率良好，但長期生存率仍不高〔7，8〕。近年來，隨著基因檢測的廣泛開展，越來越多的表觀遺傳學異常修飾方式在老年患者中檢出，尤其是高甲基化、高乙酰化。以地西他濱為代表的DNA甲基轉移酶(DNMTs)抑制劑越來越多地應用于老年AML患者的治療中，其對老年初診AML患者誘導緩解和延長生存期有潛在優(yōu)勢。小劑量地西他濱 15 mg/m2，d1～5 聯合CAG方案治療老年AML患者總緩解率為82.4%，CR率為64.7%，對≥70 歲的AML患者受益更加明顯，副作用更少，耐受性更好〔9〕。

地西他濱治療MDS的療效獲得認可，尤其是治療中高危MDS患者，能夠延長生存期，提高生活質量〔10〕。許多老年AML患者是由MDS轉化而來，老年AML患者有多種MDS相似的表觀遺傳學異常，老年AML患者不適合采用高強度化療，然而低強度化療的長期生存率不高，治療效果差。如何能夠讓患者耐受化療，并且能夠提高CR率，改善生活質量，延長生存期，一直是困擾血液病醫(yī)生的難題。隨著分子生物學、遺傳學檢測手段的精準率提高，臨床藥學的進一步發(fā)展，研究者將目光轉向AML的靶向治療〔11〕，越來越多的血液病專家開始探索新的靶向藥物聯合治療老年AML患者。應用丙戊酸、全反式維甲酸聯合茶堿可以提高高危的AML患者的外周血細胞計數，減少出血、感染的風險〔12〕；硼替佐米聯合來那度胺治療MDS-AML及AML，所有患者耐受性好，入組患者共23例(14例 DS/CMML，9例 AML)均有效〔13〕。丙戊酸作為抗癲癇藥物，同時也是組蛋白去乙?；敢种苿?，能夠明顯提高老年不適合標準化療患者的生存質量，提升血小板計數，減少住院時間〔14〕。丙戊酸聯合(IA)能夠明顯提高老年患者的5年無復發(fā)生存率，尤其是具有NPM1突變AML患者更加受益〔15〕。

本中心每年收治老年AML患者近100例，就診時往往并發(fā)癥多，家屬顧慮多，擔心化療難以耐受，化療后骨髓抑制期長，易合并嚴重感染、重要臟器出血危及生命，甚至放棄化療。借鑒國內外老年AML的治療方案，本研究對于無嚴重心、肝、腎、肺疾病的老年AML患者在充分支持治療的基礎上，在減量CAG的基礎上聯合地西他濱、丙戊酸組成了適合老年AML患者的針對多種抗腫瘤機制的誘導治療方案，本研究結果顯示了VD-CA(I)G方案在治療老年AML患者的優(yōu)勢，且年齡、危險度分級對治療方案療效無影響。

文獻報道，地西他濱主要的不良反應為骨髓抑制期長，骨髓抑制期發(fā)生感染的概率較小預激方案高〔16〕。地西他濱的不良反應主要集中在化療后重度骨髓抑制期繼發(fā)感染。本研究中所有患者出現Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制后，密切監(jiān)測血常規(guī)、生化指標，及時給予輸注成分血，糾正電解質紊亂，95%的患者能夠順利度過骨髓抑制期，說明采用VD-CA(I)G方案的患者較CAG方案的患者有生存優(yōu)勢，副作用并沒有增加。