腹腔鏡術(shù)后聯(lián)合GnRH-a治療子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者主觀癥狀、性激素水平及妊娠結(jié)局

陳 行 蘇椿淋 陸鵬榮

復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院(上海，200011)

子宮內(nèi)膜異位癥(EMT)是臨床常見的婦科疾病[1]。女性不孕癥患者中有2/5患有EMT[2]。目前，臨床治療EMT合并不孕的方法主要有藥物保守治療、手術(shù)治療與輔助生殖技術(shù)三種，其中促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)治療EMT的歷史悠久，但是行腹腔鏡手術(shù)治療EMT合并不孕后配合使用GnRH-a的長期臨床價(jià)值尚無確切結(jié)論。本院在腹腔鏡術(shù)后聯(lián)合GnRH-a治療EMT合并不孕癥患者取得了較為滿意的效果，總結(jié)分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2015年3月—2016年3月本院收治的EMT合并不孕患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合EMT診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，并經(jīng)腹腔鏡及病理檢查明確；符合不孕癥診斷標(biāo)準(zhǔn)(夫妻性生活正常且未采取避孕措施1年以上未妊娠)；無盆腔結(jié)核、排卵障礙、子宮內(nèi)膜病變、子宮畸形及男方因素引起的不孕；有明確的生育需求；無心臟病、糖尿病、高血壓等疾病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：有盆腔手術(shù)史者；生殖道畸形或生殖系統(tǒng)炎癥者；伴有惡性腫瘤者；有激素治療史者；有男方因素、免疫性因素、子宮因素引起的不孕者。根據(jù)患者意愿選擇術(shù)后應(yīng)用GnRH-a(觀察組)和不應(yīng)用GnRH-a(對(duì)照組)分組。

1.2 手術(shù)方法

兩組患者均行腹腔鏡保守手術(shù)。腹腔鏡全面探查，剔除卵巢囊腫時(shí)，用吸引器將囊腔內(nèi)巧克力色樣粘稠囊液吸出，再用生理鹽水對(duì)囊腔反復(fù)沖洗；將囊液全部吸出后，打開卵巢皮質(zhì)菲薄處對(duì)囊壁做鈍性剝離。將剔除的囊壁組織送病理檢查；對(duì)卵巢創(chuàng)面沖洗后，使用可吸收線縫合、止血；對(duì)盆腔解剖結(jié)構(gòu)恢復(fù)。對(duì)肉眼可見的腹膜表面子宮內(nèi)膜異位病灶，以雙極電凝清除或者切除留送病理檢查。

1.3 術(shù)后處理

觀察組在術(shù)后第1次來月經(jīng)首日，皮下注射醋酸亮丙瑞林微球(上海麗珠制藥有限公司)，3.75mg/次，每隔28d用藥1次，持續(xù)用藥6次。對(duì)照組在術(shù)后1周使用短效口服避孕藥去氧孕烯炔雌醇片(荷蘭歐加農(nóng)公司)，1片/次，每日1次，持續(xù)用藥3周、停藥1周為一個(gè)周期，共治療6個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

①觀察兩組手術(shù)前后患者主觀癥狀變化并評(píng)分，評(píng)分內(nèi)容包括盆腔癥狀(盆腔痛、性交痛、痛經(jīng))及體征(盆腔觸痛、硬結(jié))，每項(xiàng)0～3分，評(píng)分越高主觀癥狀越嚴(yán)重。②使用全自動(dòng)生化分析儀，放射免疫法測定兩組手術(shù)前月經(jīng)第3天及術(shù)后藥物治療結(jié)束、恢復(fù)月經(jīng)3個(gè)周期時(shí)月經(jīng)第3天的卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、抗苗勒管激素(AMH)水平，陰道超聲檢查兩組患者手術(shù)前后竇卵泡數(shù)目(AFC)。③術(shù)后均隨訪2年，統(tǒng)計(jì)兩組術(shù)后復(fù)發(fā)情況，盆腔B超檢查探及卵巢部位子宮內(nèi)膜異位囊腫，或再次發(fā)生漸進(jìn)性、周期性經(jīng)期下腹痛伴有Ca125升高，判定為復(fù)發(fā)。④對(duì)比兩組術(shù)后不良反應(yīng)情況。

1.4 療效評(píng)價(jià)

術(shù)后6個(gè)月評(píng)估兩組臨床療效。治療后臨床癥狀、體征完全消失，影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均恢復(fù)正常為顯效；治療后臨床癥狀、體征明顯改善，影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果有明顯改善為有效；治療后的臨床癥狀、體征，影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均無改善甚至有加重為無效?？傆行?顯效+有效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床資料及癥狀改變

觀察組52例，年齡(27.4±6.7)歲(20～39歲)，不孕病史(3.2±1.3)年(1～7年)；對(duì)照組52例，年齡(28.1±5.2)歲(22～40歲)，不孕病史(3.5±2.1)年(1～10年)。兩組比較無差異(P>0.05)。與術(shù)前相比，兩組術(shù)后6個(gè)月時(shí)盆腔癥狀、體征評(píng)分及主觀癥狀總評(píng)分均明顯降低，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

2.2 性激素水平變化

兩組術(shù)后6個(gè)月時(shí)LH、FSH、E2水平均較術(shù)前降低，且觀察組降幅明顯(P<0.05)。AMH水平兩組術(shù)前與術(shù)后比較均未見差異(P>0.05)。兩組術(shù)前AFC水平比較無差異，術(shù)后6個(gè)月均減少，但觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表1 兩組患者手術(shù)前后的主觀癥狀評(píng)分比較(分，

表2 兩組手術(shù)前后性激素水平比較

2.3 臨床療效

觀察組顯效42例、有效6例，總有效率為92.3%；對(duì)照組顯效30例、有效10例，總有效率為76.9%，組間比較有差異(χ2=4.727,P<0.05)。

2.4 不良反應(yīng)

觀察組用藥后不良反應(yīng)總發(fā)生率高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組用藥不良反應(yīng)情況比較[例(%)]

2.5 妊娠及復(fù)發(fā)

術(shù)后2年內(nèi)，觀察組有36例自然妊娠，妊娠率為69.2%；自然流產(chǎn)1例、異位妊娠1例、早產(chǎn)4例、足月產(chǎn)30例，足月產(chǎn)率為57.7%；對(duì)照組有25例自然妊娠，妊娠率為48.1%；自然流產(chǎn)1例、異位妊娠2例、早產(chǎn)2例、足月產(chǎn)20例，足月產(chǎn)率為38.5%。觀察組自然妊娠率及足月產(chǎn)率均高于對(duì)照組(χ2=4.768、3.884，P<0.05)。觀察組術(shù)后2年有1例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為1.9%(1/52)，對(duì)照組復(fù)發(fā)率為11.5%(6/52)，組間比較有差異(χ2=7.372，P<0.05)。

3 討論

EMT臨床表現(xiàn)多樣，臨床癥狀與疾病嚴(yán)重程度無明顯關(guān)系，1/4患者可能無任何臨床癥狀[4]。本病成因復(fù)雜，可引起盆腔解剖結(jié)構(gòu)改變，引起腹腔局部免疫反應(yīng)，還可能影響卵巢分泌及排卵功能，從而引起不孕[5]。EMT合并不孕癥的治療原則是清除病灶，緩解癥狀，恢復(fù)生育功能，預(yù)防復(fù)發(fā)。臨床可通過腹腔鏡手術(shù)診斷EMT，同時(shí)鏡下切除肉眼可見的盆腔子宮內(nèi)膜異位病灶，恢復(fù)盆腔解剖關(guān)系[6]。術(shù)中反復(fù)沖洗盆腹腔，有助于改善盆腔內(nèi)環(huán)境，促進(jìn)排卵功能及輸卵管功能，提高患者術(shù)后妊娠率。目前，腹腔鏡手術(shù)以其獨(dú)特的臨床應(yīng)用優(yōu)勢成為臨床治療EMT伴不孕癥的首選方式。但是EMT伴不孕癥患者的病變范圍通常十分廣泛，病灶與周圍組織多粘連致密，手術(shù)操作難度較大，并且對(duì)于位置特殊的病灶和非典型病灶，單純依靠手術(shù)很難徹底清除。EMT病灶上的雌孕激素受體陽性率在75%以上，手術(shù)未清除的微小病灶可在雌孕激素作用下持續(xù)生長、增殖，進(jìn)而造成復(fù)發(fā)，影響術(shù)后妊娠[7]。國內(nèi)有文獻(xiàn)報(bào)道[8]，單純行腹腔鏡保守手術(shù)治療EMT，患者術(shù)后5年內(nèi)的復(fù)發(fā)率高達(dá)70%，而術(shù)后輔助藥物治療則能夠有效降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

GnRH-a是一種長效促性腺激素釋放激動(dòng)劑，能通過下丘腦-垂體-性腺軸抑制垂體對(duì)FSH、LH的分泌，降低雌孕激素。國外有文獻(xiàn)報(bào)道[9]，腹腔鏡術(shù)后應(yīng)用GnRH-a可使非典型的、殘留的、輸卵管腔內(nèi)部的微小內(nèi)異癥病灶萎縮、退化，從而降低復(fù)發(fā)率，提高受孕率。近期有研究發(fā)現(xiàn)[10]，促性腺激素釋放激素類似物還能抑制EMT患者盆腔腹膜的旁分泌，減少腹腔中炎性因子而改善盆腔內(nèi)環(huán)境，為受孕提供有利條件?？诜茉兴幨且环N含有雌孕激素的類固醇激素藥物，也是臨床治療EMT的常用藥物，能通過抑制垂體對(duì)FSH及LH的分泌，從而達(dá)到治療目的。

本次研究結(jié)果顯示，應(yīng)用GnRH-a組術(shù)后6個(gè)月時(shí)盆腔癥狀、體征評(píng)分及主觀癥狀總評(píng)分均低于口服避孕藥組，且LH、FSH、E2水平更低。這一結(jié)果說明，相比口服避孕藥，GnRH-a對(duì)患者雌孕激素水平的調(diào)節(jié)作用更顯著，對(duì)主觀癥狀的改善效果更顯著，與國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道[11-12]結(jié)論相符。本研究兩組患者術(shù)后的AFC個(gè)數(shù)均減少，但觀察組減少幅度更小。這是因?yàn)楦骨荤R手術(shù)可能對(duì)部分正常卵巢的皮質(zhì)、髓質(zhì)造成損傷，對(duì)卵巢造成機(jī)械性損傷，使卵巢功能受損，使患者術(shù)后的生長卵泡減少。但GnRH-a類藥物可有效減少手術(shù)創(chuàng)面的炎性滲出，減少殘留病灶對(duì)卵巢皮質(zhì)的浸潤，促進(jìn)術(shù)后卵巢功能修復(fù)。隨訪結(jié)果顯示：觀察組術(shù)后2年的自然妊娠率、足月產(chǎn)率均高于對(duì)照組，復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組。這可能是因?yàn)镚nRH-a對(duì)中樞的抑制作用比口服避孕藥更持久，雌孕激素水平降幅更明顯，其對(duì)殘余內(nèi)異癥病灶的抑制作用更明顯，所以術(shù)后復(fù)發(fā)率更低。GnRH-a能夠極大程度地抑制隱匿的微小及異位病灶生長，為細(xì)胞凋亡、病灶萎縮創(chuàng)造良好的條件，從而有效降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，改善由子宮內(nèi)膜異位而引起的不孕，進(jìn)而提高妊娠率。但在不良反應(yīng)方面觀察組高于對(duì)照組。這可能是因?yàn)镚nRH-a對(duì)中樞的抑制作用較強(qiáng)，雌激素水平降低引起潮熱汗出、陰道干燥等不良反應(yīng)，但反應(yīng)癥狀均較輕，患者可耐受。

綜上所述，EMT合并不孕癥患者在腹腔鏡術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用GnRH-a能有效改善患者的主觀癥狀，降低雌孕激素水平，保護(hù)卵巢功能，提高妊娠率，預(yù)防疾病復(fù)發(fā)，其臨床應(yīng)用優(yōu)勢顯著。