補腎保胎助孕湯聯(lián)合地屈孕酮治療腎虛型胎漏及胎動不安療效觀察

朱廣俠 王 晶

1.西安交通大學第一附屬醫(yī)院(710061)；2.陜西省寶雞市婦幼保健院

胎漏、胎動不安在現(xiàn)代醫(yī)學中稱為先兆流產(chǎn)，發(fā)生率為10%～15%，80%發(fā)生于孕12周內(nèi)[1]。及時有效治療可維持妊娠，否則易引起小產(chǎn)、墮胎或胎死不下等，誘發(fā)感染、出血甚至繼發(fā)性不孕等嚴重后果。西醫(yī)治療多采用激素，但療效有限[2]。中醫(yī)認為，腎乃胎元穩(wěn)固之本，沖任二脈主血海胞胎，腎氣不固、沖任脈虛則致胎漏、胎動不安，故腎虛為本病之根本，在安胎治療中當注重補腎[3]。目前，中醫(yī)藥治療胎漏、胎動不安已有諸多報道，但多局限于短期療效評價，缺乏對圍生期結局的隨訪及對客觀預后評估指標的觀察。本研究對腎虛型胎漏、胎動不安患者擬用補腎保胎助孕湯聯(lián)合西藥地屈孕酮進行了治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月—2018年1月本院收治的腎虛型胎漏、胎動不安患者作為研究對象，均對研究知情且自愿參與并簽署知情同意書。本次研究獲得醫(yī)院倫理委員會審核批準。

1.2 診斷標準

1.2.1西醫(yī)診斷標準參照《婦產(chǎn)科學》[4]中對先兆流產(chǎn)的診斷標準：①具有停經(jīng)史與早孕反應；②妊娠28周前具有陰道出血和(或)伴不同程度的腰酸痛、下腹痛、下腹墜脹感；③經(jīng)尿或血妊娠試驗呈陽性；④經(jīng)婦科檢查提示宮口尚未開，無局部壓痛感，無陰道炎癥、陰道贅生物等；⑤超聲檢查提示宮內(nèi)妊娠活胎，且子宮大小、胚胎及孕囊與孕周相符；⑥經(jīng)基礎體溫測定顯示為高溫曲線，或黃體水平；⑦經(jīng)血清β-人絨毛膜促性腺激素(β-hCG)及孕酮(P)檢查提示與孕周、超聲結果基本相符。

1.2.2中醫(yī)診斷標準參照《中醫(yī)婦科學》[5]和《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]中對胎漏、胎動不安的診斷及辯證，屬腎虛型。具有主證中任意1項及次證中任意2項結合舌脈即可診斷。①主證：陰道少量下血，小腹墜脹作痛，腰酸痛；②次證：頭暈耳鳴，夜尿頻多，大便稀溏，神疲肢倦，兩膝酸軟，或曾屢孕屢墮；③舌脈：舌質(zhì)黯淡，舌苔白，脈沉滑尺弱。

1.3 病例選擇

1.3.1納入標準①符合西醫(yī)診斷標準和中醫(yī)辨證分型標準；②年齡20～40歲；③單胎妊娠，孕周≤12周；④具有保胎要求；⑤本地區(qū)長期居住，能夠配合臨床研究及隨訪。

1.3.2排除標準①合并嚴重心腦血管疾病、肝腎功能障礙、心肺功能障礙、甲狀腺功能異常、造血系統(tǒng)及凝血系統(tǒng)疾病者；②合并卵巢囊腫、子宮肌瘤、生殖道畸形及生殖道感染者；③因難免流產(chǎn)、異位妊娠、陰道宮頸疾病等所致出血者；④不明原因性陰道出血者；⑤胎兒發(fā)育畸形者；⑥入組前已經(jīng)接受激素等其他保胎治療者；⑦對本研究藥物過敏或過敏性體質(zhì)者；⑧懷疑或明確具有藥物濫用史、酒精依賴、精神疾病患者。

1.3.3剔除或脫落標準①不能堅持治療，自動退出研究者；②研究期間發(fā)生嚴重不良反應而須緊急處理者；③治療依從性較差，未按研究計劃服藥，或資料不全等影響臨床評價者。

1.4 治療方法

按隨機數(shù)字表法分為觀察組與對照組。兩組治療期間均囑患者充分臥床休息，安定情緒，合理飲食，禁煙酒，禁辛辣刺激食物。均予以口服葉酸，1.0mg/次，1次/d；口服維生素E，10mg/次，1次/d。①對照組：予以口服地屈孕酮，首劑量40mg/d，隨后調(diào)整每8h 10mg。②觀察組在對照組基礎上，采用自擬補腎保胎助孕湯治療。方劑組成：苧麻根 30 g，菟絲子20g，桑寄生、炒黨參、炒白術、炙黃芪、炒杜仲、炒山藥 、川續(xù)斷各15g，炒白芍、枸杞子、熟地黃 、阿膠 (烊化)各10 g，丹參6 g。隨癥加減：偏腎陰虛者，加女貞子及旱蓮草各10g；偏腎陽虛者，加肉桂及熟附子各6g；腹痛嚴重者，加蘇梗10g及砂仁(后下)6 g；陰道出血量多且色鮮紅者，去丹參加地榆炭和側柏炭各10 g；陰道出血量多且色黯淡者，去丹參加荊芥炭及艾葉炭各10g；發(fā)熱者，加黃芩 10 g；便溏者，加砂仁(后下)3g。每日1劑水煎取汁400ml，分早晚各1次溫服，分為早晚各1次溫服。兩組均7d為1療程，治療2個療程。

1.5 觀察指標

1.5.1癥狀觀察觀察并統(tǒng)計兩組陰道出血、小腹墜痛、腰酸脹痛持續(xù)時間。

1.5.2中醫(yī)證候評分參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]對中醫(yī)證候進行半定量評分。主癥中小腹墜脹作痛，腰酸痛按無、輕、中、重度以0、2、4、6分評價，陰道出血按時間(1～5d，6～9d，≥10d)、出血量(點滴而下時有時無，少量但淋漓不凈，量多需使用衛(wèi)生間且持續(xù)不凈)及出血色質(zhì)(質(zhì)薄呈淡紫色，質(zhì)清晰色暗淡，質(zhì)如黑豆汁呈色黯淡)三方面各以0、2、4、6分評價；次證(頭暈耳鳴，夜尿頻多，大便稀溏，神疲肢倦，兩膝酸軟)均按無、輕、中、重度以0、1、2、3分評價，曾屢孕屢墮按無、1次、2次、≥3次以0、1、2、3分評價；舌脈異常均記1分，各項總分即為中醫(yī)證候總評分。

1.5.3血清性激素水平治療前及治療1周、2周及隨訪至孕12周末，晨取空腹靜脈血，全自動化學發(fā)光免疫分析儀測定血清β-hCG、孕酮(P)、雌二醇(E2)水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清抑制素 A(INHA)和CA125。

1.5.4 Th1/Th2細胞因子水平 治療前及治療后晨取空腹靜脈血，酶聯(lián)免疫吸附法測定血清γ-干擾素(INF-γ)、白細胞介素-2(IL-2)、白細胞介素-4(IL-4)、白細胞介素-10(IL-10)水平。

1.5.5妊娠結局隨訪至分娩或終止妊娠，統(tǒng)計兩組妊娠結局(足月分娩、流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎/死產(chǎn))，統(tǒng)計保胎成功率=(足月分娩+早產(chǎn))/總例數(shù)×100%。

1.6 療效標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]擬定療效標準。①痊愈：用藥5d內(nèi)陰道流血、腰酸脹痛、小腹墜脹痛等癥狀完全消失，基礎體溫維持高溫相，孕12周時胎兒宮內(nèi)發(fā)育狀況良好，B超檢查顯示宮體及胚胎發(fā)育與孕周相符，中醫(yī)證候積分降低率≥95%；②顯效：治療7d內(nèi)陰道出血停止，腰酸脹痛、小腹墜脹痛等癥狀明顯減輕，基礎體溫維持高溫相，孕12周時胎兒宮內(nèi)發(fā)育狀況良好，B超檢查顯示宮體及胚胎發(fā)育與孕周相符，中醫(yī)證候積分降低率70%～94%；③有效：治療2周內(nèi)陰道出血停止，腰酸脹痛、小腹墜脹痛等癥狀減輕，基礎體溫維持高溫相或有所波動，B超檢查顯示宮體及胚胎發(fā)育與孕周基本相符，中醫(yī)證候積分降低率30%～69%；④無效：治療2周后陰道出血未能控制，腰酸脹痛、小腹墜脹痛等癥狀無明顯減輕甚至加重，B超檢查顯示宮體及胚胎發(fā)育仍小于孕周，基礎體溫波動較大，孕12周時胎兒宮內(nèi)發(fā)育不良甚至停止發(fā)育，中醫(yī)證候積分降低率<30%?？傆行?(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 基本臨床資料

共納入102例。觀察組51例，年齡(28.6±5.3)歲(22～38歲)，孕周(7.9±1.1)周(6～12周)，病程(3.4±1.0)d(1～7d)，孕次(2.2±0.6)次(2～5次)，孕次(2.3±0.6)次(2～6次)；首次妊娠17例，≥2次妊娠34例；自然流產(chǎn)史8例，人工流產(chǎn)史16例，流產(chǎn)(1.3±0.4)次(1～3次)。對照組51例，年齡(28.3±5.1)歲(21～39歲)，孕周(8.0±1.1)周(6～12周)，病程(3.4±1.0)d(1～7d)；首次妊娠19例，≥2次妊娠32例；自然流產(chǎn)史10例，人工流產(chǎn)史14例，流產(chǎn)(1.3±0.3)次(1～3次)。兩組資料比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候評分比較

治療前，兩組中醫(yī)證候積分比較無差異(P>0.05)；治療后，兩組積分均較治療前降低，且觀察組低于對照組(均P<0.05)。見表1。

2.3 兩組主要癥狀緩解時間比較

觀察組陰道出血、小腹墜痛、腰酸脹痛等時間均較對照組縮短(P<0.05)。見表2。

2.4 兩組綜合療效比較

觀察組總有效率高于對照組(χ2=4.320，P=0.038)。見表3。

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候評分比較(分，

表2 兩組主要癥狀緩解時間比較

表3 兩組綜合療效比較[例(%)]

2.5 兩組治療前后血清激素比較

治療前，兩組血清INHA、CA125、P、E2及hCG水平比較無差異(P>0.05)；治療1、2周及孕12周隨訪，較治療前兩組CA125均降低，INHA、P、E2及hCG均升高，且觀察組優(yōu)于對照組(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后血清激素比較

*與本組治療前比較#與對照組同期比較P<0.05

2.6 兩組治療前后Th1/Th2細胞因子水平比較

治療前，兩組血清INF-γ、IL-2、IL-4及IL-10水平比較無差異(P>0.05)；治療后，兩組INF-γ、IL-2水平均降低，IL-4及IL-10水平均升高，且觀察組優(yōu)于對照組(均P<0.05)。見表5。

表5 兩組治療前后Th1/Th2細胞因子水平比較

*與本組治療前比較#與對照組同期比較P<0.05

2.7 兩組妊娠結局比較

兩組均無死胎或死產(chǎn)病例。觀察組足月妊娠率及保胎成功率均高于對照組(χ2=6.411、5.299，P=0.011、0.021)，見表6。

表6 兩組妊娠結局比較[例(%)]

2.8 安全性評價

治療期間，觀察組輕度惡心1例(2.0%)，未見其他不良反應；對照組無明顯藥物相關性不良反應。兩組比較無差異(χ2=1.010，P=0.315)。

3 討論

胎漏、胎動不安為孕12周前常見嚴重妊娠并發(fā)癥。現(xiàn)代醫(yī)學認為，本病的主要機制為母胎免疫-內(nèi)分泌系統(tǒng)失衡，患者普遍存在黃體功能不全，臨床采用激素治療，但孕早期大量應用黃體酮等可影響胎兒宮內(nèi)發(fā)育，甚至可增加胎兒畸形、稽留流產(chǎn)等發(fā)生風險[7]。中醫(yī)學認為，胚胎乃血與精互結生成，其維持生長有賴于先天滋養(yǎng)與后天補養(yǎng)。腎乃先天之本，固本藏精，主生殖，系胞胎。同時，腎乃沖任之本，腎氣充盈則沖任脈盛，故可濡養(yǎng)胎元，健固胎元?！毒霸廊珪D人規(guī)》指出，“婦人腎以系胎”?！吨T病源候論》中“妊娠漏胞候”一節(jié)有云：“胞者……此由沖脈、任脈虛，不能約制太陽、少陰之經(jīng)血故也”，認為沖任二脈受損及胎元不固是胎漏、胎動不安的主要病因病機，而腎虛為病之關鍵。故治療胎漏及胎動不安必求其本，當從腎虛論治，組方宜選補腎滋腎、固腎安胎之藥，腎旺則可系胎蔭胎，固護胎元。孕期陰血下注以養(yǎng)胎，加之孕齡偏大，或曾屢孕屢墮，易致母體陰血偏虛，或氣滯血瘀而致沖任、胞脈受阻，則難以濡養(yǎng)胎元，使胎元失固。故腎虛型胎漏、胎動不安治療中不忘清熱養(yǎng)陰、補血活血[8]。

基于對胎漏、胎動不安病因病機的認識，本研究擬用補腎保胎助孕湯治療，方中菟絲子性有固攝沖任、補腎益精之功，可益陰固陽，滋而不膩，補而不燥；桑寄生性平味甘苦，可補肝腎、安胎元、祛風濕，兩藥為伍可平補腎陽腎陰，腎旺自可蔭胎，共為本方君藥。山藥有健脾益氣攝血、養(yǎng)血生津、補腎固澀安胎之功效；枸杞子為滋補肝腎良藥；炒續(xù)斷具有養(yǎng)血安胎、補肝益腎之功效，為治療婦人胎產(chǎn)、崩漏要藥；炒杜仲可強筋壯骨補肝益腎、調(diào)理沖任并固精安胎，配伍炒續(xù)斷可充盈腎氣、固護沖任，則胎元得安；炙黃芪為補氣要藥，可升陽舉陷，補脾肺之氣；炒白術擅補脾益氣、健脾和胃，為安胎圣藥；黨參有健脾益肺、補血生津之功，三藥配伍可益氣攝血，使氣血生化而得以化精，氣血充沛則能載胎養(yǎng)胎，共為本方臣藥。且與君藥配伍可益氣補腎兼健脾，從而固護胎元、滋養(yǎng)胎體。苧麻根有涼血止血、清熱安胎之功；炒白芍可緩急止痛、養(yǎng)血斂陰；熟地黃可滋陰補血、益精填髓；丹參性微寒，味苦，歸心、肝經(jīng)，有通經(jīng)止痛、活血祛瘀及清心除煩之功效，常用于治婦人產(chǎn)前胎動不安及經(jīng)脈不調(diào)等；阿膠有滋養(yǎng)陰血之功，與補腎藥配伍可助其益腎之功而緩其溫燥之弊，為本方之佐。炙甘草調(diào)和諸藥，全方共奏補腎益精、滋陰養(yǎng)血、安胎助孕之功效?，F(xiàn)代藥理學研究表明，菟絲子、續(xù)斷、桑寄生均可促進黃體功能，尤其是菟絲子提取物具有雌激素樣活性[9]。阿膠有助于止血，還可促紅細胞、血紅蛋白生成及鈣吸收作用，對胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育具有促進作用[10]。白術、黃芪、川續(xù)斷均具有抑制子宮平滑肌收縮的作用，且川續(xù)斷還有抗維生素E缺乏癥等，對保胎具有積極作用[11]。

本研究結果顯示，觀察組治療后中醫(yī)證候積分較對照組降低，綜合療效高于對照組，且陰道出血、小腹墜痛及腰酸脹痛時間均縮短。提示補腎保胎助孕湯聯(lián)合地屈孕酮治療腎虛型胎漏及胎動不安的效果明顯優(yōu)于單用地屈孕酮治療，能夠促進臨床癥狀改善。治療1周、2周及隨訪至孕12周時，觀察組的血清β-hCG、E2及P水平均高于對照組，與張偉等[12]報道相符。先兆流產(chǎn)的發(fā)生與生殖內(nèi)分泌功能密切相關，β-hCG、E2及P等是維持妊娠的必要條件，其水平不足將增加早期流產(chǎn)發(fā)生風險[13]。由此認為，補腎保胎助孕湯能夠調(diào)節(jié)胎漏及胎動不安患者的生殖內(nèi)分泌紊亂，為胚胎生長發(fā)育提供良好內(nèi)環(huán)境。隨訪至妊娠結局顯示，觀察組保胎成功率(94.1%)高于對照組(78.4%)，證實了補腎保胎助孕湯更有利于提高保胎成功率。

臨床研究認為，Th1/Th2細胞因子失衡也與先兆流產(chǎn)的發(fā)生密切相關，Th1/Th2細胞因子平衡在維持妊娠及胚胎發(fā)育方面具有重要作用[14]。本研究中，兩組治療后INF-γ、IL-2水平均降低，IL-4及IL-10水平均升高，且觀察組改善幅度優(yōu)于對照組。提示補腎保胎助孕湯能更好地調(diào)節(jié)母胎免疫-內(nèi)分泌失調(diào)，對保胎成功具有積極意義。有研究指出，INHA參與了胚胎形成與發(fā)育過程，可用以預測早期先兆流產(chǎn)的預后[15]?？鼓[瘤標志物CA125也被證實與早期先兆流產(chǎn)密切相關，對先兆流產(chǎn)的預后具有判斷價值[16]。本研究中，兩組治療后血清INHA水平較治療前升高，CA125水平下降，且觀察組的改善幅度優(yōu)于對照組。證實補腎保胎助孕湯更有利于維持胚胎正常發(fā)育，提高保胎成功幾率。

綜上所述，補腎保胎助孕湯聯(lián)合地屈孕酮治療腎虛型胎漏、胎動不安的療效優(yōu)于單用地屈孕酮治療，能夠有效上調(diào)血清INHA水平并下調(diào)CA125水平，調(diào)節(jié)母胎免疫-內(nèi)分泌失調(diào)，改善生殖內(nèi)環(huán)境，促進臨床癥狀的改善，提高保胎成功率，且無明顯不良反應。