長(zhǎng)效可逆避孕方法的新進(jìn)展

顧向應(yīng) 張藝珊 吳尚純

1.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院(300052)；2.國(guó)家衛(wèi)生健康委科學(xué)技術(shù)研究所

長(zhǎng)效可逆避孕方法(LARC)是近年來(lái)國(guó)際上著力推薦的避孕方法，其明顯優(yōu)勢(shì)包括避孕效果好、停用后即可妊娠、不受使用者人為因素影響、一次放置或注射長(zhǎng)期使用、成本效益高、有效降低非意愿妊娠及人工流產(chǎn)率等，同時(shí)具有避孕外益處。在人工流產(chǎn)后及產(chǎn)后即時(shí)落實(shí)LARC，可達(dá)到更好的適應(yīng)性，并減少出血等副作用的發(fā)生率。LARC同時(shí)適用于青少年長(zhǎng)期避孕及滿足40歲以上女性避孕需求和非避孕獲益。

LARC是指不需要每個(gè)月管理并在停用后能很快恢復(fù)生育能力的避孕方法。我國(guó)可獲得的LARC主要為包括放置含銅宮內(nèi)節(jié)育器(IUD)和孕激素宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(IUS)的宮內(nèi)避孕器具(IUC)和皮下埋植避孕劑。國(guó)際上還包括單純?cè)屑に乇茉嗅樅涂沙掷m(xù)使用數(shù)月至1年的陰道避孕環(huán)。根據(jù)長(zhǎng)效避孕方法的定義，作用時(shí)間為1個(gè)月的產(chǎn)品原則上不屬于長(zhǎng)效避孕方法，為便于比較，本中將有效避孕時(shí)間為1個(gè)月的避孕方法如避孕注射劑和陰道避孕環(huán)中的一些產(chǎn)品也包括其中，對(duì)已注冊(cè)上市和尚處于研發(fā)階段的LARC進(jìn)行闡述。

1 宮內(nèi)節(jié)育器具

IUC最早于1909年用于避孕，20世紀(jì)60年代開(kāi)始廣泛用于臨床，經(jīng)過(guò)不斷研究與改進(jìn)制造出多種釋放銅離子、激素等活性物質(zhì)的IUC。IUC是我國(guó)使用最廣泛的長(zhǎng)效避孕措施，占采取避孕措施的已婚育齡人群的45%。

1.1 含銅IUD

IUD是放置在子宮腔內(nèi)的避孕裝置，其避孕機(jī)制為長(zhǎng)期向?qū)m腔內(nèi)緩慢釋放銅離子，從而改變內(nèi)膜酶系統(tǒng)活性, 干擾精子運(yùn)輸、受精卵著床及囊胚的發(fā)育。其避孕失敗率(比爾指數(shù))為1～2/百婦女年。文獻(xiàn)報(bào)道IUD可減少子宮內(nèi)膜癌及宮頸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1]。目前在我國(guó)已上市的IUD包括有支架的TCu220C、TCu380A、MLCu375等IUD，無(wú)支架的吉妮系列IUD。我國(guó)還研發(fā)上市了多種含前列腺素合成酶抑制劑吲哚美辛的含銅含藥IUD，如單圈式含銅含藥IUD(活性165)、宮型含銅含藥IUD、元宮型含銅含藥IUD和活性γ-IUD等，TCu220C在我國(guó)應(yīng)用比例最高[2]。國(guó)際上使用最廣泛并認(rèn)為最有效的為T(mén)Cu380A IUD。證據(jù)顯示IUD的有效使用期限為10年。

回顧并展望IUD的發(fā)展歷程，主要?dú)w為四個(gè)方面：一是形狀的變化，使IUD更加順應(yīng)子宮的形態(tài)，貼合于子宮壁,減少對(duì)宮腔的刺激，無(wú)支架含銅IUD固定于宮底肌層減少了脫落幾率；國(guó)際上建議使用開(kāi)放式支架，以減少I(mǎi)UD外游時(shí)的器官套疊。二是附加前列腺素合成酶抑制劑，以減少放置IUD后月經(jīng)血量的增加。三是有效物質(zhì)銅更趨于微?；?、納米化，絡(luò)合銅更是達(dá)到了分子水平，以期減少銅離子的突釋,穩(wěn)定宮腔內(nèi)銅離子含量。四是對(duì)材料的改進(jìn)，使其抗腐蝕、彈性好，能在更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持形狀不變，生物陶瓷材料具有良好的生物相容性且質(zhì)量輕；有望上市的可降解材料則可在體內(nèi)自行降解吸收，避免了反復(fù)放置和取出的痛苦或不便。

1.2 IUS

IUS是含孕激素的宮內(nèi)節(jié)育器，通過(guò)抑制子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)、干擾受精卵著床、改變宮頸黏液黏性等達(dá)到避孕的作用。其避孕效果好，比爾指數(shù)為0.2/百婦女年。 IUS非避孕益處包括減少月經(jīng)血量，不僅可用于治療特發(fā)性月經(jīng)過(guò)多，而且對(duì)子宮肌瘤患者也有減少出血量的作用，從而緩解貧血的癥狀。現(xiàn)有的證據(jù)還表明IUS可用于子宮內(nèi)膜增生癥、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌病、子宮內(nèi)膜息肉等疾病，以緩解痛經(jīng)、減少出血量，并降低保守性手術(shù)治療后的復(fù)發(fā)。IUS還可預(yù)防盆腔炎性疾病[3]。

左炔諾孕酮(LNG)IUS(LNG-IUS，商品名Mirena)是目前國(guó)內(nèi)外使用最廣泛的IUS，含LNG 52mg，有效避孕5年。此后在國(guó)際上市的IUS還有Skyla、Liletta、 Kyleena等，其成分均為L(zhǎng)NG，其他性能特點(diǎn)見(jiàn)表1。

表1 國(guó)際上已上市的IUS種類(lèi)

鑒于IUS在宮腔內(nèi)局部釋放所具有的低血藥濃度安全性和高度有效性，IUS的研發(fā)仍較活躍。目前處于臨床研究階段的IUS按其所含的激素種類(lèi)分為兩大類(lèi)：一類(lèi)為19-去甲睪酮的第三代衍生物，包括依托孕烯(ENG)和孕二烯酮(GES)；另一類(lèi)為孕激素受體調(diào)節(jié)劑或拮抗劑。含不同劑量(38/61/72mg)ENG的IUS已完成臨床的安全性和可接受性評(píng)價(jià)，有望在近期內(nèi)上市，預(yù)期的避孕時(shí)間為1年[4]。我國(guó)研發(fā)的含GES的IUS，在624 d的體外控釋膜釋放測(cè)試中顯示為近乎零級(jí)釋放，日平均釋藥量約為9.5μg，預(yù)期的避孕時(shí)間為2年[5]。醋酸烏利司他是一種孕激素受體調(diào)節(jié)劑，動(dòng)物試驗(yàn)顯示其有效抑制靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，設(shè)想用于IUS。代號(hào)為ZK137316 和 ZK230211 的化合物，為孕酮受體拮抗劑，可誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜的抗增殖作用，降低子宮內(nèi)膜厚度和出血，動(dòng)物研究顯示含ZK137316 和 ZK230211的IUS 對(duì)點(diǎn)滴出血天數(shù)無(wú)影響，可能有更好的出血模式[4]。

2 皮下埋植避孕劑

皮下埋植避孕劑是將孕激素與塑膠或硅橡膠等緩釋材料制成膠囊或小棒, 植入皮下后緩慢、恒定地釋放藥物入血而發(fā)揮長(zhǎng)期避孕的作用。比爾指數(shù)為0.5/百婦女年，還可緩解子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的疼痛。國(guó)內(nèi)外已上市的皮下埋植避孕劑見(jiàn)表2，這些產(chǎn)品都不能自行降解，使用期滿后需手術(shù)取出。目前的研究致力于開(kāi)發(fā)可降解產(chǎn)品，如以聚己內(nèi)酯為載體的含不同劑量(12.0或21.6mg)LNG的單根皮下埋植劑(Capronor、CoproF)、以聚己內(nèi)酯/泊洛沙姆F68為載體的含30mg LNG 2根型皮下埋植劑、以膽固醇為載體的含266.5mg炔諾酮的5個(gè)小丸型皮下埋植劑和以三亞甲基碳酸酯/對(duì)二氧六環(huán)酮共聚物為載體，GES釋放率為10～20 μg/d的 2根型皮下埋植劑。上述產(chǎn)品的有效避孕時(shí)間分別為1,2,3和5年。

表2 已上市的非生物降解皮下埋植劑

3 避孕注射劑

避孕注射劑是指避孕制劑經(jīng)皮下或肌內(nèi)注射進(jìn)入人體，藥物持續(xù)緩慢地釋放在體內(nèi)有效濃度以達(dá)到避孕效果，如能按時(shí)注射，比爾指數(shù)僅為0.3/百婦女年。根據(jù)藥物的成分可分為雌孕激素復(fù)方制劑和單純?cè)屑に刂苿?；根?jù)藥物作用的時(shí)間可分為1，2，3個(gè)月及以上；按劑型分為油溶液、微晶混懸劑、微球和原位凝膠。目前國(guó)內(nèi)外上市的產(chǎn)品主要為油溶液和微晶混懸劑。見(jiàn)表3。國(guó)際上廣泛使用的藥物成分為庚炔諾酮(Norigest)和醋酸甲羥孕酮(DMPA/DMPA-SC)。國(guó)內(nèi)可提供的避孕針劑主要為雌孕激素復(fù)方制劑，服務(wù)對(duì)象可免費(fèi)獲得每月注射一次的復(fù)方庚炔諾酮避孕針。

尚處于臨床前研究階段的新型避孕注射劑主要為微球和原位凝膠制劑。微球是將均勻粒徑的藥物溶解于可生物降解聚合物中形成微小球狀結(jié)構(gòu)，且根據(jù)不同的釋放要求調(diào)整聚合物骨架的比例和分子量，以達(dá)到3個(gè)月以上長(zhǎng)效避孕的目的。凝膠是以液體形式注射于人體，在生理?xiàng)l件下轉(zhuǎn)變?yōu)楣腆w或半固體的植入形式。孕激素研究用于避孕針主要有LNG前藥：包括LNG-環(huán)丁基羧酸酯和LNG-丁酸酯(LNG-B)，比LNG的水溶性更好，I 期臨床研究結(jié)果顯示其總體毒性、藥動(dòng)學(xué)特性和藥效學(xué)勻有較好性能，50 mg微晶混懸劑預(yù)期的有效避孕時(shí)間為5～6個(gè)月[6]。

表3 已上市的避孕注射劑

4 陰道避孕環(huán)

陰道避孕環(huán)是以高分子化合物為載體，緩控釋放單純?cè)屑に鼗虼圃屑に氐闹糜陉幍纼?nèi)的環(huán)狀避孕器具，藥物通過(guò)陰道上皮細(xì)胞吸收進(jìn)入局部或全身血液循環(huán)，抑制卵泡發(fā)育和排卵，如能堅(jiān)持和正確使用，比爾指數(shù)為0.3/百婦女年。目前國(guó)際上已經(jīng)上市的產(chǎn)品見(jiàn)表4，其中Nuvaring已在我國(guó)注冊(cè)上市，醋酸硒酮乙炔雌二醇陰道環(huán)(Annovera)是2018年經(jīng)美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)，有望于2019年上市的新產(chǎn)品。

目前正在研究的陰道環(huán)中多選擇更具有天然孕激素特性的孕激素，包括天然孕酮和有別于目前常用的雄激素類(lèi)、孕激素類(lèi)或螺內(nèi)酯類(lèi)的第四類(lèi)化合物—19-去甲基孕酮類(lèi)的衍生物，其中有代表性的是烯諾孕酮(NES)。NES是迄今為止活性最強(qiáng)的合成孕激素，其活性是孕酮的100倍、LNG的10倍，且無(wú)雌激素、雄激素活性，明顯抑制垂體性腺，抑制排卵，肝臟首過(guò)效應(yīng)強(qiáng)，口服無(wú)效[7]。目前處于臨床研究的產(chǎn)品包括預(yù)期有效避孕1年的烯諾孕酮炔雌醇復(fù)方陰道環(huán)以及預(yù)期有效避孕3個(gè)月的烯諾孕酮雌二醇復(fù)方陰道環(huán)。我國(guó)研發(fā)的天然孕酮陰道環(huán)進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，結(jié)果顯示，激素釋放穩(wěn)定，有效避孕達(dá)3個(gè)月。此外，孕激素受體調(diào)節(jié)劑醋酸烏利司他具有誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜完全萎縮和閉經(jīng)的作用，將其用于陰道環(huán)的Ⅱ期臨床顯示其可有效避孕3個(gè)月，研發(fā)中的陰道避孕環(huán)見(jiàn)表5。

表4 已上市的陰道避孕環(huán)

表5 研發(fā)中的陰道避孕環(huán)[4，8]

5 小結(jié)

LARC作為一種避孕方法，其發(fā)展趨向于更加高效、安全、經(jīng)濟(jì)、使用簡(jiǎn)便，同時(shí)副作用逐漸減少、避孕額外獲益甚至治療功效逐漸增加，應(yīng)用越來(lái)越廣泛，不僅適用于育齡期女性避孕，還可應(yīng)用于青少年避孕及滿足40歲以上女性避孕和非避孕獲益需求。不同年齡服務(wù)對(duì)象使用LARC 的受益如下。①青少年：LARC均具有較高的續(xù)用率，IUS、皮下埋植對(duì)處于生長(zhǎng)期的青少年女性的骨密度無(wú)影響，不增加不孕不育發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，IUD脫落率雖稍高，但收益大于風(fēng)險(xiǎn)，有利于減少人工流產(chǎn)所帶來(lái)的并發(fā)癥，保護(hù)青少年的生育力[9]。②育齡期女性：LARC可有效減少人工流產(chǎn)發(fā)生率，長(zhǎng)期使用的成本效益優(yōu)于口服避孕藥，IUS減低異位妊娠，IUS和皮下埋植避孕劑降低盆腔感染性疾病風(fēng)險(xiǎn)。③產(chǎn)后/流產(chǎn)后：產(chǎn)后即時(shí)放置LARC的成本效益高，孕激素避孕制劑可減少產(chǎn)褥期出血時(shí)間，且IUD/IUS、皮下埋植對(duì)母乳無(wú)顯著影響，雖IUD脫落率稍高，但獲益大于風(fēng)險(xiǎn)；流產(chǎn)后立即放置LARC可減少重復(fù)流產(chǎn)，且不增加IUD脫落率及出血幾率[10]。④40歲以上女性：隨著年齡增長(zhǎng)，月經(jīng)相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)增加，LARC在良好避孕效果同時(shí)擁有諸多額外益處，如含銅IUD可減少子宮內(nèi)膜癌及宮頸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1]；激素避孕能保護(hù)子宮內(nèi)膜，減少子宮內(nèi)膜增生及子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌的發(fā)生率，有助于婦女平穩(wěn)度過(guò)圍絕經(jīng)期；IUD/IUS，皮下埋植不增加額外疾病負(fù)擔(dān)，不影響糖脂代謝、不增加心血管風(fēng)險(xiǎn)、不影響骨密度等[11-13]。

目前LARC種類(lèi)很多，但每種LARC并不適用于所有人群(雌孕激素陰道避孕環(huán)/避孕針仍需除外雌孕激素相關(guān)禁忌證)，新藥物、新材料的LARC的研發(fā)仍充滿挑戰(zhàn)。