中西醫(yī)結(jié)合治療脾虛濕困型潰瘍性結(jié)腸炎27例臨床觀察

楊 杰 姜小艷2 李 健* 黃明河

1.深圳市中醫(yī)院脾胃病科，廣東 深圳 518033；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 深圳 518033

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerativecolitis,UC)是由免疫、遺傳、基因、環(huán)境等多種因素影響所致的腸道慢性非特異性炎癥性疾病[1]。主要臨床表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、粘液血便等癥狀，結(jié)合患者癥狀體征、結(jié)腸鏡檢查、病理結(jié)果，并排除阿米巴、結(jié)核性腸病等疾病可明確診斷。腸道微生態(tài)改變是UC患者最主要的特征之一，菌群多樣性及豐度下降、菌群結(jié)構(gòu)改變，腸道粘膜免疫及應(yīng)激等多方面發(fā)生改變[2]。UC患者血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MAD)分泌異常,細(xì)胞復(fù)雜的抗氧化防御機(jī)制失衡而導(dǎo)致腸上皮屏障損傷，這一系列的反應(yīng)中，NF-KB、MAPKs、COX-2等多條信號(hào)通路廣泛參與了級(jí)聯(lián)反應(yīng)[3]。TAM受體分子水平失衡，影響腸上皮細(xì)胞增殖凋亡，其在多種自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展中具有重要的影響，也是潰瘍性結(jié)腸炎患者重要的致病因素[4]。潰瘍性結(jié)腸炎目前尚無特效治療藥物，其病情容易反復(fù)，中醫(yī)治療UC，效果明顯，不良反應(yīng)小。筆者觀察中西醫(yī)結(jié)合療法對UC患者氧化應(yīng)激指標(biāo)、腸道菌群及TAM受體家族分子的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院門診及住院部明確診斷的脾虛濕困型潰瘍性結(jié)腸炎患者53例，隨機(jī)分為對照組和觀察組。對照組26例，平均年齡(38.7±6.4)歲，病程(5.1±2.3)年。觀察組27例，平均年齡(37.5±6.3)歲，病程(5.7±2.9)年。兩組年齡、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。其中，對照組1例患者未按要求在治療結(jié)束后采取血液標(biāo)本而失訪。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《我國炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識(shí)意見的解析》[5]：①癥狀體征：持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的腹瀉、黏液膿血便等癥狀，可伴有腹痛及其他不同程度的全身癥狀；②結(jié)腸鏡檢查：病變一般多從直腸病變開始，呈連續(xù)性或彌漫性分布；③鋇劑灌腸檢查：可見病變部位結(jié)腸粘膜、腸管以及腸壁有改變；④病變部位粘膜病理學(xué)檢查：活動(dòng)期和緩解期粘膜病理表現(xiàn)，常見固有膜、隱窩、粘膜表層病理結(jié)構(gòu)改變，并可見潘氏細(xì)胞化生。病理活檢、癥狀體征、內(nèi)鏡檢查三項(xiàng)中一項(xiàng)符合可診斷為本病。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《炎癥性腸病的中醫(yī)診斷與治療》[6]：患者均有不同程度的腹瀉、黏液膿血便伴腹痛，伴疲勞乏力、胸悶納呆、納差、眠差、舌淡苔白、脈濡緩。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合UC診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～60歲；③患者或其家屬簽署知情同意書，能按要求完成治療及隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并結(jié)腸腫瘤、痢疾等其他腸道疾??；②合并高血壓、糖尿病等其他心腦血管疾??；③妊娠哺乳期女性；④未按要求完成相應(yīng)治療及隨訪的患者。

1.4 方法 對照組單純應(yīng)用美沙拉嗪緩釋顆粒(生產(chǎn)廠家：法國 Ethypharm；批號(hào)：H20100062)治療，每次1 g，每日3次。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用理腸湯治療。炒白術(shù)15 g，赤石脂15 g，黨參15 g，椿根皮各15 g，烏梅10 g，白及10 g，三七10 g，徐長卿10 g，茯苓20 g，薏苡仁20 g，甘草10 g。中藥片劑由我院中藥房提供，每天1 劑，水煎服，分2次服。兩組均治療28 d。

1.5 觀察指標(biāo) 結(jié)腸鏡檢查評分[7]。Baron結(jié)腸鏡下UC活動(dòng)度計(jì)算分值：1分：腸粘膜血管模糊，粘膜充血；2分：粘膜接觸性出血；3分：粘膜自發(fā)性出血；4分：粘膜可見大小不等的潰瘍。氧化應(yīng)激指標(biāo)。檢測患者血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MAD)水平，采用酶聯(lián)免疫法(ELISA)檢測氧化應(yīng)激指標(biāo)。腸道微生態(tài)情況。收集治療前后新鮮糞便，密封培養(yǎng)后稀釋滴種于相應(yīng)培養(yǎng)基，滴種菌群包括雙歧桿菌、乳桿菌、消化球菌等腸道代表性菌群。計(jì)算樣品中菌落數(shù)，結(jié)果以常用對數(shù)值(1 g菌落數(shù)/g)形式表示[8]。TAM受體分子。ELISA法檢測TAM受體分子Axl、Mertk、Tyro-3水平。安全性觀察：患者治療后出現(xiàn)肝腎功能損害，疾病病情加重，排除其他原因所致的不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后Baron評分比較 兩組治療后Baron評分均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組治療后比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后Baron評分比較 (分，

注：與同組治療前比較，*P<0.05。

2.2 兩組治療前后血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MAD)比較 兩組治療后SOD、MAD水平均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組組間比較，觀察組SOD改善水平較對照組明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。兩組MAD改善程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

組別時(shí)間SOD/μ/mLMAD/mmol/mL對照組(n=25)治療前67.46±3.893.66±0.40治療后85.77±5.78?2.42±0.20?觀察組(n=27)治療前67.77±4.733.76±0.37治療后99.16±7.55?#2.21±0.48?

注：與同組治療前比較，*P< 0.05；與對照組治療后比較，#P< 0.05。

2.3 兩組治療前后雙歧桿菌、乳桿菌、消化球菌比較 兩組治療后雙歧桿菌、乳桿菌水平均較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，消化球菌較治療前改善差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組組間比較，觀察組雙歧桿菌、乳桿菌改善水平較對照組明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組消化球菌改善差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

組別時(shí)間雙歧桿菌乳桿菌消化球菌對照組(n=25)治療前10.60±0.829.23±0.379.21±0.21治療后11.09±0.57?10.34±0.22?9.96±0.25觀察組(n=27)治療前10.31±0.889.41±0.489.29±0.39治療后12.34±0.68?#11.74±0.43?#10.05±0.34

注：與同組治療前比較，*P< 0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

2.4 兩組治療前后TAM受體分子Axl、Mertk、Tyro-3水平比較 觀察組治療后Axl、Mertk水平均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組Tyro-3及對照組Axl、Mertk、Tyro-3改善水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組組間比較，觀察組Mertk改善水平較對照組明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組Axl、Tyro-3改善程度差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后Axl、Mertk、Tyro-3比較

注：與同組治療前比較，*P< 0.05；與對照租治療后比較，#P<0.05。

2.6 不良反應(yīng)情況 兩組在治療過程中未出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。

3 討論

潰瘍性結(jié)腸炎(UC)是炎癥性腸病的一種，表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、便血、消瘦乏力等癥狀,病情反復(fù)發(fā)作，遷延難愈，病變絕大多數(shù)累及直腸與結(jié)腸粘膜和粘膜下層, 是結(jié)腸癌的重要危險(xiǎn)因素[9]。潰瘍性結(jié)腸炎屬中醫(yī)“腸風(fēng)”“腹痛”“泄瀉”等疾病范疇，主要因素體脾運(yùn)不足,致濕熱入侵, 下注大腸, 致腑氣失調(diào), 氣血與濕熱相搏, 引發(fā)黏液血便，在臨床上最常見的證型為脾虛濕困[10]。目前臨床上主要從調(diào)節(jié)免疫、抑制炎癥及對癥治療等方面干預(yù)，但療效欠佳。近些年中醫(yī)藥在UC的臨床治療及基礎(chǔ)研究中進(jìn)行了大量的研究，多方面論證了中醫(yī)藥在UC中的療效。

氧化與抗氧化平衡是正常生理狀態(tài)下的狀態(tài),而在病理狀況下, 如慢性炎癥時(shí), 過量的活性氧自由基會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞功能紊亂和重構(gòu)引起氧化應(yīng)激失衡，導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生[11]。SOD具有抗氧化功能，能夠清除機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生的超氧化陰離子,當(dāng)其分泌異常時(shí)，將會(huì)導(dǎo)致自由基堆積進(jìn)而損害細(xì)胞膜脂質(zhì)雙層中的不飽和脂肪酸導(dǎo)致疾病的發(fā)生[12]。MDA是機(jī)體過氧化反應(yīng)生成的物質(zhì)，其血清含量水平能夠在一定程度上反映出細(xì)胞損傷的嚴(yán)重程度[13]。腸道菌群是人體最大的免疫器官，健康人體腸道優(yōu)勢菌群和機(jī)體免疫系統(tǒng)處于動(dòng)態(tài)平衡, 腸道菌群失調(diào)，正常生理功能喪失，會(huì)發(fā)生各種腸道疾病。潰瘍性結(jié)腸炎患者腸道免疫屏障被破壞，腸粘膜免疫功能失衡，大量實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)其腸道菌群存在嚴(yán)重失調(diào)[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，脾虛患者存在更明顯的腸道菌群失調(diào)[15]，這可能跟脾胃功能減弱，失去對胃腸道正常生理功能的調(diào)控有關(guān)。TAM受體家族分子 (Mertk、Axl、Tyro-3)能有效吞噬凋亡細(xì)胞，能針對病原體產(chǎn)生抑制天然免疫炎癥反應(yīng)物質(zhì)，與多種自身免疫疾病如炎癥性腸病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、白塞氏病、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)生有關(guān)[16]。美沙拉嗪為干預(yù)潰瘍性結(jié)腸炎疾病時(shí)的常用藥物,屬于5-氨基水楊酸類藥物，對受損的腸道粘膜定向持續(xù)的釋放 5-氨基水楊酸，抑制腸道內(nèi)的多種炎癥介質(zhì)的表達(dá)，進(jìn)而達(dá)到緩解患者病情，治療潰瘍性結(jié)腸炎的目的，臨床療效確切，不良反應(yīng)較少[17-18]。

理腸湯中白術(shù)益氣健脾，椿根皮解毒祛濕，赤石脂澀腸止瀉；白及止血生肌，標(biāo)本兼顧，調(diào)氣與和血兼具，筆者科室臨床應(yīng)用20 余年，治療脾虛濕困型UC療效顯著[19-20]。本研究結(jié)果顯示，治療后患者結(jié)腸鏡下表現(xiàn)能得到改善，氧化應(yīng)激因子血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MAD)等的分泌能得到有效改善，而腸道菌群雙歧桿菌、乳桿菌均較治療前明顯改善。而患者服用益氣健脾祛濕為治法的理腸湯后，在血清超氧化物歧化酶(SOD)的改善水平上優(yōu)于單純應(yīng)用美沙拉嗪緩釋顆粒，腸道優(yōu)勢菌群雙歧桿菌、乳桿菌也升高的更明顯。Mertk的改善程度也優(yōu)于對照組。目前，大量研究證實(shí)中藥能很好的治療UC患者，其療效及可能作用的途徑是多靶點(diǎn)的[21-22]。張旭東等[23]研究發(fā)現(xiàn)，烏梅丸能作用于潰瘍性結(jié)腸炎大鼠TLRs/NF-κB/myD88信號(hào)通路。李睿瑛等[24]研究發(fā)現(xiàn)中藥能作用于潰瘍性結(jié)腸炎大鼠的炎癥介質(zhì)及PPAR-γ。中藥作用UC的機(jī)制相對復(fù)雜，其能多途徑及靶點(diǎn)對UC患者起到治療作用。

綜上，在西藥基礎(chǔ)上聯(lián)合理腸湯治療脾虛濕困型潰瘍性結(jié)腸炎，能更好地改善患者氧化應(yīng)激指標(biāo)、腸道菌群及TAM家族分子，值得臨床推廣應(yīng)用。