基于數(shù)據(jù)挖掘的楊秉秀教授治療多囊卵巢綜合征用藥規(guī)律研究

1.湖南中醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校，湖南 株洲 412000；2.湖南中醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校圖書信息中心，湖南 株洲 412000

多囊卵巢綜合征(Polycystic Ovary Syndrome，PCOS)是青春期及育齡期婦女最常見的一種內(nèi)分泌紊亂性疾病，以生殖功能障礙和糖代謝異常并存為特征，臨床表現(xiàn)有月經(jīng)紊亂、稀發(fā)或閉經(jīng)、肥胖、不孕、雙側(cè)卵巢多囊樣改變等，是導(dǎo)致女性不孕的主要原因之一[1]。楊秉秀教授系全國名老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)第四批指導(dǎo)老師，湖南省名中醫(yī)，主任醫(yī)師，從事婦科臨床、教學(xué)、科研工作50余載，擅長治療婦科常見病、多發(fā)病及各類疑難雜癥。本研究基于數(shù)據(jù)挖掘方法研究楊秉秀教授治療多囊卵巢綜合征的用藥規(guī)律，旨在為臨床治療多囊卵巢綜合征提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 選取2009年1月至2018年1月在湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院楊秉秀教授治療的136例PCOS患者的病歷及中藥處方792首。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用2003年歐洲人類生殖和胚胎學(xué)研究中心和美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)的(ESHRE/ASRM)鹿特丹專家會(huì)議制定的標(biāo)準(zhǔn)[2]：①稀發(fā)排卵或無排卵；②高雄激素的臨床表現(xiàn)和(或)高雄激素血癥；③卵巢多囊性改變：超聲提示一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑為2～9mm的卵泡≥12個(gè)，和(或)卵巢體積≥10cm3。上述3項(xiàng)中符合2項(xiàng)者。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合多囊卵巢綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，患者經(jīng)楊秉秀教授治療并處以方藥。臨床資料(包括中醫(yī)診斷、月經(jīng)史、用方、用藥等)記錄完整，至少有1次復(fù)診，通過復(fù)診、隨訪證實(shí)療效確切者，如月經(jīng)的期、量、色、質(zhì)有一項(xiàng)或多項(xiàng)有所改善或女性激素檢查明顯好轉(zhuǎn)或妊娠。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并心、肝、腎等內(nèi)科疾病者；合并垂體、腎上腺和甲狀腺等內(nèi)分泌疾病者；中藥治療期間有激素治療史者；病歷書寫不完整、缺失診療的重要信息、中藥處方書寫不完整者[3]。

1.5 數(shù)據(jù)分析方法 按照PCOS病史采集表收集相關(guān)臨床資料，用Excel建立醫(yī)案數(shù)據(jù)庫，將醫(yī)案中涉及的中醫(yī)診斷、癥狀、藥名等數(shù)據(jù)項(xiàng)目進(jìn)行規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化、一致化的處理，所有中藥名稱、中藥性味、功效、歸類以國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)“十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[4]記載的為準(zhǔn)。采用數(shù)據(jù)挖掘中的Apriori算法，對藥物→藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)定最小支持度(support)為20%，最小置信度(confidence)為85%，得出滿足條件的頻繁項(xiàng)集，也就是楊秉秀教授處方中常用藥對和藥物組。

2 結(jié)果

2.1 常用藥物使用頻次和功效分類情況 792首處方共使用中藥85味，累計(jì)用藥共14158頻次。使用頻率>20%的單味藥有40味，共12182頻次，占總用藥頻次的86.04%。按《中藥學(xué)》[4]對40味高頻用藥進(jìn)行藥物功效分類統(tǒng)計(jì)，并計(jì)算其均數(shù)(均數(shù)=頻數(shù)/處方總數(shù))。使用頻次最高的中藥類別是補(bǔ)虛藥，均數(shù)為5.99；其次為活血化瘀藥，均數(shù)為4.84；再次為化痰藥、利水滲濕藥，均數(shù)為1.16和1.14。即平均每張?zhí)幏郊s使用18味中藥，其中約有6味補(bǔ)虛藥，5味活血化瘀藥，至少1味化痰藥和1味利水滲濕藥。

補(bǔ)虛藥中補(bǔ)氣藥主要為黨參、黃芪、甘草、山藥、白術(shù)；溫腎補(bǔ)陽藥主要為鹿角霜、淫羊藿、續(xù)斷、菟絲子、巴戟天；滋陰補(bǔ)腎藥主要為枸杞子、女貞子、墨旱蓮；補(bǔ)血藥主要為當(dāng)歸、阿膠、何首烏、熟地黃?；钛鏊幹饕獮榈?、桃仁、赤芍、雞血藤、川芎、皂角刺、川牛膝、益母草、澤蘭、莪術(shù)、三棱、紅花；化痰藥主要為法夏、土貝母、白芥子；利水滲濕藥主要為茯苓、薏苡仁。結(jié)果見表1、表2。

表1 792張?zhí)幏绞褂妙l率>20%的單味藥用藥頻次、頻率分析

注：頻率=頻次/處方總數(shù)

表2 40味高頻中藥功效分類統(tǒng)計(jì)

2.2 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 從關(guān)聯(lián)看常用藥對的配伍多為相須、相使配伍，如生黃芪和黨參益氣健脾，赤芍和丹參、桃仁和丹參、赤芍和桃仁活血化瘀，薏苡仁和茯苓健脾利濕，丹參和茯苓活血利濕，黨參和鹿角霜益氣溫陽。其次尚有補(bǔ)瀉結(jié)合、標(biāo)本并治的配伍，如黨參和茯苓益氣健脾化濕，生黃芪和丹參、黨參和丹參益氣活血。結(jié)果見表3。

表3 支持度前10位的2味藥物關(guān)聯(lián)結(jié)果

注：均數(shù)=頻次/處方總數(shù)

從三藥、四藥關(guān)聯(lián)來看，主要為補(bǔ)虛藥、活血化瘀、化痰藥、利水滲濕藥、消食藥之間的配伍，體現(xiàn)了6種治療大法：①益氣健脾化濕，如生黃芪+黨參+茯苓、甘草+黨參+茯苓等；②益氣活血，如生黃芪+黨參+丹參、生黃芪+赤芍+丹參；③化痰除濕，如法夏+土貝母+薏苡仁、土貝母+薏苡仁+茯苓、法夏+土貝母+薏苡仁+茯苓；④化痰除濕、軟堅(jiān)散結(jié)，如雞內(nèi)金+土貝母+薏苡仁、神曲+法夏+土貝母、雞內(nèi)金+法夏+薏苡仁、神曲+法夏+土貝母+薏苡仁、神曲+法夏+土貝母+茯苓、神曲+雞內(nèi)金+法夏+土貝母、雞內(nèi)金+土貝母+薏苡仁+茯苓等；⑤理氣化痰除濕，如陳皮+法夏+茯苓+薏苡仁；⑥活血軟堅(jiān)、化痰除濕，如皂角刺+神曲+法夏+土貝母、皂角刺+神曲+雞內(nèi)金+法夏、皂角刺+土貝母+薏苡仁+茯苓等。結(jié)果見表4、表5。

表4 支持度前10位的3味藥物關(guān)聯(lián)結(jié)果

表5 支持度前10位的4味藥物關(guān)聯(lián)結(jié)果

3 討論

多囊卵巢綜合征具有卵巢增大、包膜增厚，小卵泡多、卵泡不長、不破、不排的特點(diǎn)，楊老認(rèn)為符合“癥積”的診斷[5]，其病性為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之證，以脾腎虧虛為病之本，痰瘀互結(jié)、氣滯濕阻為病之標(biāo)，治療以益腎健脾治其本，活血理氣、化痰除濕、軟堅(jiān)消癥治其標(biāo)，通補(bǔ)結(jié)合，攻補(bǔ)兼施。

3.1 益腎健脾以治其本 楊秉秀教授認(rèn)為脾腎虧虛是PCOS發(fā)病的基礎(chǔ)?！陡登嘀髋啤分赋觥敖?jīng)水出諸腎”[6]，卵子即女性的生殖之精，腎精腎陰是卵泡發(fā)育成熟的基礎(chǔ)，腎氣腎陽是促進(jìn)卵子生長發(fā)育和排出的動(dòng)力。若腎精、腎陰不足，則卵泡無以滋養(yǎng)、發(fā)育遲滯、難以成熟；若腎氣、腎陽虧虛，卵泡溫化推動(dòng)無力，則卵子難以破壁而出，影響正常排卵，故不能成孕。脾為氣血生化之源，經(jīng)水源于氣血，脾胃健運(yùn)，氣血充盈通盛，胞宮得養(yǎng)則經(jīng)水自調(diào)，若脾虛氣血生化乏源，血?？仗摬荒馨磿r(shí)滿溢則月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)。

統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，楊秉秀教授治療PCOS重視益腎健脾，17味常用補(bǔ)虛藥中有10味補(bǔ)腎藥(鹿角霜、淫羊藿、續(xù)斷、枸杞子、菟絲子、何首烏、女貞子、旱蓮草、巴戟天、熟地黃)，占總用藥頻次16.43%；有6味益氣健脾藥(黃芪、黨參、茯苓、山藥、白術(shù)、甘草)，占總用藥頻次17.49%。補(bǔ)腎健脾常以二至丸、壽胎丸、四君子湯、六君子湯為基礎(chǔ)方加減。滋腎益精常用枸杞子、女貞子、墨旱蓮、熟地黃，以助卵泡生發(fā)有源；補(bǔ)腎溫陽多選鹿角霜、淫羊藿、續(xù)斷、菟絲子、巴戟天，以助卵子排出有力；益氣健脾多選黃芪、黨參、茯苓、山藥、白術(shù)、甘草，以滋氣血化生之源，血虛常加當(dāng)歸、阿膠、何首烏、熟地黃，使血海滿盈則經(jīng)水自調(diào)。

3.2 活血理氣、化痰除濕、軟堅(jiān)消癥以治其標(biāo) 楊秉秀教授認(rèn)為PCOS以痰瘀互結(jié)、氣滯濕阻為病之標(biāo)，在扶正治本的同時(shí)常佐以活血理氣、化痰除濕、軟堅(jiān)消癥之藥以治其標(biāo)，通過攻、散、破，使壅者通，塞者啟，多以桃紅四物湯、佛手散、澤蘭湯、蒼附導(dǎo)痰湯、啟宮丸、二陳湯、六君子湯為基礎(chǔ)方，加桃仁、紅花、當(dāng)歸、川芎、赤芍、丹參、雞血藤、川牛膝、益母草、皂角刺、三棱、莪術(shù)活血化瘀；香附、陳皮理氣行滯；白芥子、薏苡仁、土貝母化痰除濕；土貝母、神曲、雞內(nèi)金、夏枯草軟堅(jiān)散結(jié)、破積消癥。

綜上，藥物關(guān)聯(lián)分析結(jié)果體現(xiàn)出楊秉秀教授治療多囊卵巢綜合征以益腎健脾，活血理氣，化痰祛濕，軟堅(jiān)消癥為治療大法，與脾腎虧虛兼有痰瘀互結(jié)、氣滯濕阻的病機(jī)相符。數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果從客觀角度證明了理、法、方、藥的一致性。本研究應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則的數(shù)據(jù)挖掘方法成功提取出楊秉秀教授治療PCOS的常用藥對和藥物組合，數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果在一定程度上客觀反映了楊秉秀教授治療多囊卵巢綜合征的基本用藥規(guī)律和學(xué)術(shù)思想，為臨床治療多囊卵巢綜合征提供一定的借鑒作用。