低劑量硼替佐米加地塞米松聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床應(yīng)用觀察

張園園

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是由于骨髓中的B淋巴細(xì)胞發(fā)育成的漿細(xì)胞惡性繁殖增生導(dǎo)致的一種惡性疾病,是較為常見的一種血液系統(tǒng)疾病[1-2]。 多發(fā)性骨髓瘤常見于老年人群,其中男性患者的發(fā)病率要高于女性,患者的癥狀主要表現(xiàn)為貧血、骨痛、出血、腎功能不全等[3]。多發(fā)性骨髓瘤的治療難度高,化療時(shí)的完全緩解率低,僅在10%不到,尤其是老年患者本身身體機(jī)能下降,容易引發(fā)并發(fā)癥,死亡率極高,因此多發(fā)性骨髓瘤往往被認(rèn)為是無法治愈的疾病[4]。如何提高多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床療效,延長其生存期成為臨床治療的難點(diǎn)和重點(diǎn)。硼替佐米屬于蛋白酶體抑制劑,也是首個(gè)被批準(zhǔn)上市的蛋白酶體抑制劑,研究[5]發(fā)現(xiàn)它能有效抑制骨髓瘤細(xì)胞的增生,促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞凋亡,為多發(fā)性骨髓瘤的治療提供了新的希望。為了減少硼替佐米治療的不良反應(yīng),臨床多采用低劑量硼替佐米進(jìn)行治療,有研究[6]發(fā)現(xiàn),硼替佐米聯(lián)合其他抗骨髓瘤藥物進(jìn)行聯(lián)用,能發(fā)揮一定的協(xié)同作用,提升治療效果。環(huán)磷酰胺(CTX)在多發(fā)性骨髓瘤患者的治療中也有一定的效果[7],本次研究選取2016年9月至2018年9月我院收治的46例多發(fā)性骨髓瘤患者作為研究對象,以分析探討低劑量硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺用于治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床應(yīng)用效果。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年9月至2018年9月我院收治的46例多發(fā)性骨髓瘤患者作為研究對象,所有患者均經(jīng)臨床檢查診斷確診為多發(fā)性骨髓瘤,且為初次發(fā)病,并無研究相關(guān)藥物禁忌證。其中男29例,女17例,年齡43～77歲,平均年齡(58.8±3.7)歲,M蛋白類型：IgG 25例,IgA 14例,輕鏈型5例,IgD 2例,Dufie-Salmon分期：Ⅰ期7例、Ⅱ期17例、Ⅲ期22例,其中21例患者存在溶骨、骨折癥狀。采用隨機(jī)數(shù)表法將其分為研究組和對照組,每組23例。對照組中男14例,女9例,年齡43～76歲,平均年齡(58.6±3.6)歲,M蛋白類型：IgG 12例,IgA 8例,輕鏈型2例,IgD 1例,Dufie-Salmon分期：Ⅰ期3例、Ⅱ期8例、Ⅲ期12例,其中10例存在溶骨、骨折癥狀。研究組中男15例,女8例,年齡44～77歲,平均年齡(58.9±3.9)歲,M蛋白類型：IgG 13 例,IgA 6 例,輕鏈型3 例,IgD 1 例,Dufie-Salmon分期：Ⅰ期4例、Ⅱ期9例、Ⅲ期10例,其中11例存在溶骨、骨折癥狀。兩組患者的年齡、性別以及病情等一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),可進(jìn)行比較。本次研究已經(jīng)本院的醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過,所有患者均自愿參與并簽署同意書。

1.2 治療方法 兩組患者均采用低劑量硼替佐米(意大利BSP Pharmaceuticals SRL,國藥準(zhǔn)字J20171067,規(guī)格3.5 mg)加地塞米松(國藥集團(tuán)容生制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H41020036)進(jìn)行基礎(chǔ)治療,其中硼替佐米的劑量為1.0～1.2 mg/m2,分別在第1、4、8、11天進(jìn)行皮下注射或靜脈注射,地塞米松的劑量為40 mg,分別在第1、2、4、5、8、9、11、12天進(jìn)行靜脈注射。

對照組在此基礎(chǔ)上予以沙利度胺(常州制藥廠有限公司,國藥準(zhǔn)字H32026130)聯(lián)合治療,沙利度胺的劑量為70～150 mg/次,口服,1次/d。研究組患者則在此基礎(chǔ)上予以環(huán)磷酰胺(山西普德藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H14023686)進(jìn)行聯(lián)合治療,環(huán)磷酰胺的劑量為0.2 g/次加入生理鹽水中靜脈滴注。以治療3周為1個(gè)療程,治療4～10個(gè)療程。期間根據(jù)患者的病情、基礎(chǔ)狀況以及臟器功能適當(dāng)調(diào)整用藥劑量。

1.3 觀察指標(biāo) 根據(jù)多發(fā)性骨髓瘤的國際統(tǒng)一療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估比較兩組患者的臨床效果,分為完全緩解(CR)、非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)以及微小緩解(MR)四個(gè)等級。其中以CR例數(shù)計(jì)算完全緩解率,以CR＋VGPR的例數(shù)和計(jì)算深度反應(yīng)率。并在治療期間,復(fù)查肝腎功能、血常規(guī)、電解質(zhì)等,觀察統(tǒng)計(jì)治療的不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行收集和分析處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以率表示,組間差異的檢驗(yàn)方式為卡方檢驗(yàn),計(jì)量資料用(±s)表示,組間差異的檢驗(yàn)方式為t檢驗(yàn),P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床治療效果比較(表1) 研究組治療的完全緩解率和深度反應(yīng)率分別為34.78%、82.61%,對照組治療的完全緩解率和深度反應(yīng)率分別為17.39%、52.17%,研究組患者的臨床療效優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.2 兩組患者治療不良反應(yīng)情況比較(表2) 兩組患者在治療期間不良反應(yīng)主要為乏力、惡心腹脹以及白細(xì)胞減少等,反應(yīng)均較為輕微,經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn),研究組和對照組治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為47.83%、56.52%,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表1 兩組患者臨床治療效果比較(n)

表2 兩組患者治療不良反應(yīng)情況比較(n)

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤是常見的血液系統(tǒng)惡性疾病,臨床治療較為困難,主要以化療為主,常用的治療藥物類型包括糖皮質(zhì)激素、傳統(tǒng)化療藥物以及免疫調(diào)節(jié)劑等,單一藥物化療療效甚微,故多采用聯(lián)合化療方案治療,但是糖皮質(zhì)激素聯(lián)合傳統(tǒng)化療藥物效果也不理想,起效慢,完全緩解率低[8]。蛋白酶體抑制劑是近年來新研發(fā)出的一種靶向治療藥物,而硼替佐米是首批被批準(zhǔn)上市的蛋白酶體抑制劑,能通過可逆性的抑制泛素-蛋白酶途徑中的26S蛋白酶體糜蛋白酶的活性,減少核因子抑制因子的降解,抑制多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的增生,從而發(fā)揮抗骨髓瘤的功效[9]。研究[10]顯示硼替佐米新藥的化療方案的效果優(yōu)于傳統(tǒng)化療方案,但是該藥的費(fèi)用昂貴,存在一定的細(xì)胞毒性,為節(jié)省治療費(fèi)用,減少不良反應(yīng),有學(xué)者[11]發(fā)現(xiàn)適當(dāng)降低硼替佐米的使用劑量,也能達(dá)到60%左右的26S蛋白酶體抑制率。但是硼替佐米在單藥治療的時(shí)候平臺期后的復(fù)發(fā)率較高,故多采用聯(lián)合治療為主,其中硼替佐米加地塞米松等糖皮質(zhì)激素是較為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案。沙利度胺屬于免疫功能調(diào)節(jié)劑,能提高機(jī)體的免疫功能,從而發(fā)揮一定的抗腫瘤效果[12]。環(huán)磷酰胺屬于細(xì)胞毒性免疫抑制藥,在經(jīng)吸收后能轉(zhuǎn)化分解成為酰胺氮芥而發(fā)揮細(xì)胞毒性作用,抑制腫瘤細(xì)胞,發(fā)揮持久的免疫抑制作用,另外環(huán)磷酰胺同時(shí)也是功能烷化劑類抗腫瘤藥,可抑制腫瘤細(xì)胞的DNA合成,誘發(fā)其凋亡,在骨髓瘤的治療中也要一定的效果[13]。有學(xué)者[14]發(fā)現(xiàn)在硼替佐米化療方案中加入一定量的環(huán)磷酰胺,能提高對骨髓瘤細(xì)胞的殺傷作用,還能增強(qiáng)機(jī)體的免疫力,逆轉(zhuǎn)免疫耐受狀態(tài),降低腫瘤逃逸的概率。本次研究中,研究組治療的完全緩解率和深度反應(yīng)率分別為34.78%、82.61%,對照組治療的完全緩解率和深度反應(yīng)率分別為17.39%、52.17%,研究組患者的臨床療效優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。研究組和對照組治療期間的不良反應(yīng)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)果與馬亞男等[15]的研究一致,顯示在低劑量硼替佐米加地塞米松治療的基礎(chǔ)上采用環(huán)磷酰胺進(jìn)行聯(lián)合治療,能提高多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床效果,且不會增加明顯的不良反應(yīng),安全性良好。不過由于本次樣本量較小,加上時(shí)間限制,未能進(jìn)行長期療效和復(fù)發(fā)情況的追蹤隨訪,故還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行長時(shí)間的隨訪研究以證實(shí)其療效。

綜上所述,多發(fā)性骨髓瘤患者在低劑量硼替佐米加地塞米松治療的基礎(chǔ)上采用環(huán)磷酰胺進(jìn)行聯(lián)合治療,能提高患者的臨床效果,且不會增加明顯的不良反應(yīng),安全性良好,值得臨床進(jìn)一步應(yīng)用。