多西紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期膀胱癌療效及不良反應(yīng)觀察

邢雪花，謝賢和，盛莉，邱純

(海南省人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，海南?？?570311)

·臨床經(jīng)驗(yàn)·

多西紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期膀胱癌療效及不良反應(yīng)觀察

邢雪花，謝賢和，盛莉，邱純

(海南省人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，海南?？?570311)

目的觀察多西紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期膀胱癌的療效及毒副作用。方法48例均經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)的晚期膀胱癌，采用多西紫杉醇(多帕菲)75 mg/m2，d1，靜滴：順鉑25 mg/m2，靜脈滴注，第2～4天，21 d為一個(gè)周期，至少4個(gè)周期。結(jié)果48例患者中，完全緩解(CR)6例(12.5%)，部分緩解(PR)25例(52.08%)，穩(wěn)定(SD)15例(31.25%)，進(jìn)展(PD)2例(4.17%)，總有效率(CR+PR)64.58%(31/48)，中位生存期16.7個(gè)月，1年生存率為60.42%(29/48)，2年生存率為25%。生存質(zhì)量明顯提高，占83.3%，行為狀態(tài)陽(yáng)性率為42.18%，25例疼痛患者中有13例Ⅰ、Ⅱ級(jí)疼痛消失，6例Ⅲ級(jí)，5例Ⅳ級(jí)減輕至Ⅱ級(jí)。12例(25%)體重增加≥7%。無(wú)進(jìn)展生存期10.8個(gè)月。生存質(zhì)量改善，毒副作用主要為白細(xì)胞下降和貧血，無(wú)治療相關(guān)死亡。結(jié)論多西紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期膀胱癌有效率高，毒副作用輕，有生存優(yōu)勢(shì)。

晚期膀胱癌；多西紫杉醇；順鉑；療效；副作用

膀胱癌是我國(guó)十大惡性腫瘤之一，是我國(guó)泌尿系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，有明顯的性別差異，男女比例4:1，好發(fā)于老年人，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。膀胱癌90%以上為移行上皮癌，其次為鱗癌、腺癌、肉瘤，極少為淋巴瘤。該病有明顯浸潤(rùn)性及轉(zhuǎn)移性，發(fā)現(xiàn)時(shí)多為中晚期，預(yù)后差，高危患者5年生存率僅為25%～35%，以化療為主的綜合治療成為目前治療晚期膀胱癌的重要手段。我科自2007年3月至2012年4月應(yīng)用以多西紫杉醇聯(lián)合順鉑化療治療晚期膀胱癌，取得良好療效。

1 資料與方法

1.1 一般材料48例患者均經(jīng)細(xì)胞學(xué)證實(shí)為復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的晚期膀胱癌，其中男性39例，女性9例；Ⅲ期16例，Ⅳ期32例；年齡49～78歲，平均年齡62歲；KPS評(píng)分≥60分，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月，有可測(cè)量的客觀指標(biāo)；病理類型：膀胱移行上皮癌42例，鱗癌3例，乳頭狀瘤癌變2例，未分化癌1例；組織病理學(xué)分級(jí)：G1級(jí)11例，G2級(jí)23例，G3～4級(jí)14例。其中肺轉(zhuǎn)移12例，骨轉(zhuǎn)移26例、肝轉(zhuǎn)移9例、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移26例、前列腺侵犯2例。21例為首治化療患者，27例曾行手術(shù)后輔助化療(化療不含多西他賽)?；熐安檠Ｒ?guī)、肝、腎功能及心電圖均正常。

1.2 治療方法國(guó)產(chǎn)多西紫杉醇(多帕菲、齊魯制藥廠生產(chǎn))75 mg/m2，d1，靜滴60 min滴完；順鉑25 mg/m2，靜脈滴注，第1～3天，快速靜滴，21 d為一周期。應(yīng)用多西紫杉醇前1 d晚上10點(diǎn)開(kāi)始服用地塞米松7.5 mg，以后每天早上一次，連服4 d，同時(shí)予艾司唑侖2 mg睡前服改善睡眠，在用多西紫杉醇前0.5 h予苯海拉明20 mg肌注，化療前予托烷司瓊止吐，奧美拉唑抑酸，化療中行血壓檢測(cè)和心電監(jiān)護(hù)?；熎陂g每周查血常規(guī)兩次，白細(xì)胞＜2.0×109/L者使用粒細(xì)胞集落因子(G-CSF)。治療過(guò)程中出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制時(shí)，下一周期的用藥總量應(yīng)減少20%～25%，連續(xù)應(yīng)用兩個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。有效者化療4～6個(gè)周期。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)全部患者治療前后均檢查血常規(guī)，肝、腎功能及心電圖，化療前及每?jī)蓚€(gè)周期后復(fù)查盆腔彩超、CT或MRI,根據(jù)檢查結(jié)果確定可測(cè)量病灶，連續(xù)應(yīng)用兩個(gè)周期后4周進(jìn)行評(píng)價(jià)療效，按照WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。療效需維持4周以上?？陀^有效率為CR+PR。生存時(shí)期:從化療開(kāi)始至死亡或末次隨訪時(shí)間。腫瘤進(jìn)展時(shí)間：從化療開(kāi)始至疾病進(jìn)展時(shí)間。毒副作用按WHO抗癌藥物毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。

1.4 臨床受益療效按行為狀態(tài)評(píng)分、疼痛及體重變化來(lái)評(píng)價(jià)[1]。①行為狀態(tài)評(píng)分陰性：治療后KPS評(píng)分較治療前減少≥20分且持續(xù)時(shí)間≥4周者：陽(yáng)性：對(duì)于KPS評(píng)分為60或70分的患者，治療后KPS評(píng)分較治療前增加≥20分且持續(xù)時(shí)間≥4周者；穩(wěn)定：其他結(jié)果者。②疼痛緩解評(píng)分陽(yáng)性：鎮(zhèn)痛藥用量減少≥50%；疼痛強(qiáng)度減輕≥50%者；陰性：其他結(jié)果者；③體重變化陽(yáng)性：治療后體重較治療前增加≥7%，除外體腔積液的重量，且持續(xù)時(shí)間≥4周者；陰性：其他結(jié)果者。

1.5 隨訪采用復(fù)查及電話形式進(jìn)行隨訪。從接受本次化療時(shí)間至死亡或隨訪結(jié)束，末次隨訪時(shí)間為2012年4月，至今仍有5例患者健在，隨訪率為100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)算資料用百分率表示，無(wú)進(jìn)展生存期、生存率計(jì)算采用Kaplan-Meier法。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效在可評(píng)價(jià)療效的48例患者中，完全緩解(CR)6例(12.5%)，部分緩解(PR)25例(52.08%)，穩(wěn)定(SD)15例(31.25%)，進(jìn)展(PD)2例(4.17%)，總有效率(CR+PR)為64.58%(31/48)，見(jiàn)表1。

表1 TP方案治療晚期膀胱癌療效(例)

2.2 生存時(shí)間中位生存期16.7個(gè)月，無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)10.8個(gè)月。1年生存率為60.42%(29/48)，2年生存率為25%(12/48)。

2.3 毒副作用主要毒副作用為骨髓抑制，白細(xì)胞下降Ⅲ/Ⅳ度分別為12.50%和8.33%，貧血發(fā)生率為41.67%，血小板下降Ⅲ/Ⅳ度分別為4.17%和 0；有2例因白細(xì)胞下降出現(xiàn)發(fā)熱，經(jīng)予G-CSF治療后好轉(zhuǎn)。非血液學(xué)毒性輕微：消化道反應(yīng)輕，主要表現(xiàn)為Ⅰ～Ⅱ度惡心，Ⅲ/Ⅳ度分別為14.58%和2.08%，經(jīng)補(bǔ)液及加強(qiáng)止吐后緩解，不影響下一周期治療；出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)占2.08%，主要表現(xiàn)為輕微的顏面潮紅，皮膚騷癢，抗過(guò)敏處理后緩解；肝功能改變占16.67%，表現(xiàn)輕度轉(zhuǎn)氨酶升高：水鈉潴留占6.25%，為輕度雙下肢、眼瞼浮腫，口服利尿后緩解；周?chē)窠?jīng)毒性主要為雙下肢末梢稍發(fā)麻，不影響生活，予每天兩次溫水泡腳及腺苷古胺治療后改善，脫發(fā)情況較輕，腎功能損害少，予加強(qiáng)補(bǔ)液及利尿后恢復(fù)，心律失常少見(jiàn)，主要為心律增快，服用美托樂(lè)爾后正常，腹瀉少見(jiàn)，服用蒙脫石散劑后改善，未見(jiàn)靜脈炎，見(jiàn)表2。

表2 TP方案治療晚期膀胱癌毒副反應(yīng)[例(%)]

2.4 臨床受益療效48例患者治療后2個(gè)月，40例患者全身癥狀明顯改善，生存質(zhì)量明顯提高，占83.3%，有25例患者KPS評(píng)分較治療前提高20分以上，行為狀態(tài)陽(yáng)性率為42.18%，25例疼痛患者中有13例Ⅰ、Ⅱ級(jí)疼痛消失，6例Ⅲ級(jí)，5例Ⅳ級(jí)減輕至Ⅱ級(jí)。28例(58.33%)體重穩(wěn)定，12例(25%)體重增加≥7%，8例(16.67%)體重下降≥7%。

3 討論

多西他賽是一個(gè)半合成的紫杉類衍生物，具有強(qiáng)大的細(xì)胞毒性作用。它通過(guò)促小管聚合成穩(wěn)定的微管并抑制其解聚使游離小管的數(shù)量顯著減少，從而抑制腫瘤細(xì)胞的分裂。它對(duì)腫瘤細(xì)胞周期的阻滯作用已得到公認(rèn)，在G2、M期阻滯后，大部分細(xì)胞死亡，目前科學(xué)已證實(shí)細(xì)胞死亡方式有壞死和凋亡，且誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡可能是化療藥物抗腫瘤作用的一個(gè)重要機(jī)制，bel-2蛋白是一種凋亡抑制劑，多西紫杉醇是一種有效的bel-2鱗酸化誘導(dǎo)劑，由于它破壞了微管的完整性，導(dǎo)致bel-2鱗酸化，從而誘導(dǎo)bel-2蛋白過(guò)度表達(dá)實(shí)體瘤細(xì)胞凋亡[2]。

順鉑為鉑的金屬絡(luò)合物，主要作用靶點(diǎn)為DNA，作用于DNA鏈間及鏈內(nèi)交鏈，形成DDP-DNA復(fù)合物，干擾DNA復(fù)制，或與核蛋白及胞漿蛋白結(jié)合。屬周期非特異性藥，注射后廣泛分布于肝、腎、前列腺、膀胱等。主要由腎排泄，通過(guò)腎小球過(guò)濾或部分由腎小管分泌。為治療多種實(shí)體瘤的一線用藥。目前體內(nèi)和體外試驗(yàn)的結(jié)果均證實(shí)多西紫杉醇與鉑類聯(lián)合應(yīng)用有相互協(xié)同和相加作用，Ⅲ期臨床研究已表明，以順鉑為主的聯(lián)合化療是改善膀胱癌生存期的有效療法[3]。本組應(yīng)用順鉑與多西紫杉醇聯(lián)合治療晚期膀胱癌，總有效率為64.58%，中位生存期16.7個(gè)月，無(wú)進(jìn)展生存期10.8個(gè)月。1年生存率為60.42%(29/ 48)，2年生存率為25%(12/48)。其主要毒性為骨髓抑制，消化道反應(yīng)及周?chē)窠?jīng)毒性，但發(fā)生率較低，經(jīng)處理后均恢復(fù)，無(wú)相關(guān)死亡發(fā)生。

以往M-VAC方案(甲氨蝶呤、長(zhǎng)春新堿、阿霉素、順鉑)被認(rèn)為是治療晚期膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)方案，其有效率可達(dá)50%～70%，但毒副作用較大，尤其老年患者難以接受[4]，該方案逐漸被吉西他濱聯(lián)合鉑類方案取代。

張治業(yè)等[5]報(bào)道應(yīng)用吉西他濱與奧沙利鉑聯(lián)合化療治療晚期膀胱癌，總有效率為43.37%，Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞和血小板下降率為21.43%和33.92%。Ⅲ～Ⅳ度消化道反應(yīng)發(fā)生率為28.57%。本組多西他賽加順鉑在療效與毒副反應(yīng)方面均顯示優(yōu)勢(shì)，順鉑分3 d用藥，消化道反應(yīng)明顯下降，Ⅲ～Ⅳ度消化道反應(yīng)發(fā)生率為16.67%，且費(fèi)用方面也明顯低于吉西他濱與奧沙利鉑組。

陳勇等[6]報(bào)道應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期膀胱癌，總有效率為48.5%，中位生存期18個(gè)月，中位治療進(jìn)展時(shí)間11個(gè)月，1年生存率為58%，2年生存率為28%，Ⅲ/Ⅳ度血小板減少癥占27.3%，Ⅲ/Ⅳ度白細(xì)胞減少癥占27.3%，Ⅲ/Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少占18.2%，Ⅲ/Ⅳ度貧血占9.1%，Ⅲ/Ⅳ度惡心、嘔吐6例占18.2%[6]。本研究運(yùn)用多西他賽聯(lián)合順鉑，有效率為64.58%，較陳勇等[6]報(bào)道的總有效率(48.5%)明顯增高，中位生存期、中位治療進(jìn)展時(shí)間、1年生存率及2年生存率相仿，血液毒性、消化道反應(yīng)明顯減少，無(wú)Ⅳ度血小板下降及重度貧血，水鈉潴留及神經(jīng)毒性均較輕，臨床療效明顯增高。

綜上所述，多西紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期膀胱癌療效確切，其優(yōu)點(diǎn)是生存期長(zhǎng)，毒性低，順鉑小劑量分次應(yīng)用，不需水化，對(duì)消化道反應(yīng)小，骨髓抑制輕，尤其對(duì)于年紀(jì)大，不能耐受水化的患者同樣適用。且費(fèi)用較低，生存質(zhì)量提高，故其有更高的臨床應(yīng)用價(jià)值，值得進(jìn)一步臨床研究及推廣。

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R737.14

B

1003—6350（2014）16—2416—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.16.0941

2013-07-08)

謝賢和。E-mail：13907552506@139.com