甲硝唑聯(lián)合乳酸菌制劑治療妊娠期滴蟲(chóng)性陰道炎的Meta分析

閆亞芳，林賦桂，景雙艷，魏蓮花

(1 寧夏醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，銀川 750000； 2 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000；3 甘肅省人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，蘭州 730000)

妊娠期滴蟲(chóng)性陰道炎是婦科門診中常見(jiàn)的疾病。在孕婦中，由于激素水平和局部陰道環(huán)境的變化，陰道免疫力下降，導(dǎo)致陰道菌群紊亂，陰道滴蟲(chóng)增多。 除出現(xiàn)陰道局部不適外，還可出現(xiàn)各種妊娠合并癥，危害圍生期的母嬰健康[1]。滴蟲(chóng)性陰道炎治療常選用甲硝唑，其可殺死陰道毛滴蟲(chóng)，但不能改善陰道微生態(tài)，遠(yuǎn)期療效較差，治療后易復(fù)發(fā)[2]。除了考慮懷孕期間藥物的有效性外，還應(yīng)避免藥物對(duì)胎兒的影響。乳酸菌陰道膠囊是一種常用的陰道局部使用制劑，聯(lián)用甲硝唑治療妊娠期滴蟲(chóng)性陰道炎效果較好[3]。目前關(guān)于甲硝唑與乳酸菌制劑聯(lián)用治療妊娠期滴蟲(chóng)性陰道炎的臨床研究較多，但尚無(wú)此方面的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。因此，本研究采用RevMen 5.3軟件對(duì)甲硝唑與乳酸菌制劑聯(lián)用治療妊娠期滴蟲(chóng)性陰道炎的臨床研究進(jìn)行Meta分析，系統(tǒng)評(píng)價(jià)其療效及安全性。

1 材料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn): ① RCT；② 女性，妊娠期，確診為滴蟲(chóng)性陰道炎；③ 實(shí)驗(yàn)組為甲硝唑與乳酸菌制劑聯(lián)用，對(duì)照組為單用甲硝唑；④ 對(duì)于重復(fù)文獻(xiàn)，選擇最新、最全面的文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn): ①非RCT；②數(shù)據(jù)不全；③同一研究多次發(fā)表的不同時(shí)間段數(shù)據(jù)；④ 缺少治療效果評(píng)價(jià)的病例；⑤合并其他陰道炎或輔助其他藥物治療。

1.2 療效評(píng)價(jià)

治愈：陰道癥狀消失，懸滴法或培養(yǎng)法 (－)； 顯效：陰道癥狀明顯好轉(zhuǎn)，懸滴法或培養(yǎng)法 (－)； 有效：陰道癥狀有所好轉(zhuǎn)，懸滴法或培養(yǎng)法 (－)； 無(wú)效：陰道癥狀無(wú)明顯改變，懸滴法或培養(yǎng)法(＋)。 治愈、顯效和有效合計(jì)為總有效。

1.3 文獻(xiàn)檢索

檢索PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，Cochrane圖書館，CNKI，萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和維普數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2019年1月之前的所有文獻(xiàn)。 中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索詞包括“滴蟲(chóng)性陰道炎、 TV、乳酸菌陰道膠囊、延華、乳酸桿菌、乳酸活菌、乳桿菌、定君生、乳酸菌、定菌生、益生元和微生態(tài)制劑”。英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索詞包括 fluconazole、lactobacillus、trichomonas vaginitis 。文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)收集應(yīng)由兩名調(diào)查員獨(dú)立完成，并相互核對(duì)，若有分歧，則由第三方介入解決或者協(xié)商解決。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

兩位研究人員根據(jù)RCT質(zhì)量評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立評(píng)估所納入的文獻(xiàn)： (1)隨機(jī)方法； (2)分配隱藏； (3)盲法，單盲或雙盲； (4)報(bào)告失訪或中途退出情況。 如果完全滿足上述四個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，是A級(jí)文獻(xiàn)，表明該研究最不可能有偏倚存在； 如果滿足(1)，而另外三條滿足一個(gè)或兩個(gè)，是B級(jí)文獻(xiàn)，表明偏倚存在的可能性是中等的；如果只滿足(1)，是C級(jí)文獻(xiàn)，表明偏倚存在的可能性很高。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

使用RevMen 5.3軟件進(jìn)行該研究Meta分析，計(jì)數(shù)資料的研究效應(yīng)測(cè)定指標(biāo)選用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)和95%可信區(qū)間 (95%CI)。采用卡方檢驗(yàn)評(píng)估異質(zhì)性，若p＜0.05，Ⅰ2≥50%，異質(zhì)性存在，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來(lái)源，采用亞組分析減少異質(zhì)性，若沒(méi)有明顯異質(zhì)性，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若p＞0.05，Ⅰ2≤50%，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

共搜集到相關(guān)文獻(xiàn)97篇，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終有23篇隨機(jī)對(duì)照研究被納入，共有2323例患者，其中實(shí)驗(yàn)組1171例(甲硝唑與乳酸菌制劑聯(lián)用)，對(duì)照組1152例(單用甲硝唑)。其中5篇說(shuō)明具體的隨機(jī)方案，其余研究未描述具體方法。納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1～2。

2.2 統(tǒng)計(jì)結(jié)果

納入文獻(xiàn)中對(duì)甲硝唑與乳酸菌制劑聯(lián)用治療妊娠期滴蟲(chóng)性陰道炎的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)多數(shù)按照痊愈、有效、無(wú)效等單項(xiàng)有序分類變量進(jìn)行研究，少數(shù)研究為痊愈、顯效、有效、無(wú)效，鑒于評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不一，故療效評(píng)價(jià)分為總有效率及痊愈率兩方面。

2.2.1 總有效率

本Meta分析的全部研究都報(bào)道甲硝唑與乳酸菌制劑聯(lián)用治療妊娠期滴蟲(chóng)性陰道炎總有效率，各研究具有同質(zhì)性(c2=16.80，p=0.77，Ⅰ2=0%)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)RR=1.22, 95%CI (1.18,1.26)，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=11.73，p＜0.001)，可認(rèn)為甲硝唑與乳酸菌制劑聯(lián)用治療妊娠期滴蟲(chóng)性陰道炎的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，結(jié)果見(jiàn)圖1。

2.2.2 治愈率

有21篇研究都報(bào)道了甲硝唑與乳酸菌制劑聯(lián)用治療妊娠期滴蟲(chóng)性陰道炎的痊愈率，各研究具有同質(zhì)性(c2=8.66，p=0.99，Ⅰ2=0%)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)RR=1.42, 95%CI (1.31,1.54)，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=8.52，p＜0.001)，尚可認(rèn)為甲硝唑與乳酸菌制劑聯(lián)用治療妊娠期滴蟲(chóng)性陰道炎的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，結(jié)果見(jiàn)圖2。

表1 納入研究基本信息

表2 納入研究文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖1 總有效率森林圖

2.2.3 復(fù)發(fā)率

有10篇研究都報(bào)道了甲硝唑與乳酸菌制劑聯(lián)用治療妊娠期滴蟲(chóng)性陰道炎的痊愈率，各研究具有同質(zhì)性(c2=9.06，p=0.43，Ⅰ2=1%)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)RR=0.20, 95%CI (0.13,0.31)，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=7.28，p＜0.001)，可認(rèn)為甲硝唑與乳酸菌制劑聯(lián)用治療妊娠期滴蟲(chóng)性陰道炎的復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，結(jié)果見(jiàn)圖3。

圖2 治愈率評(píng)價(jià)森林圖

2.2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率

有9篇研究都報(bào)道了甲硝唑與乳酸菌制劑聯(lián)用治療妊娠期滴蟲(chóng)性陰道炎的痊愈率，各研究具有同質(zhì)性(c2=7.80，p=0.45，Ⅰ2=0%)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)RR=0.42, 95%CI (0.24,0.73)，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3.03，p=0.002)，可認(rèn)為甲硝唑與乳酸菌制劑聯(lián)用治療妊娠期滴蟲(chóng)性陰道炎的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，結(jié)果見(jiàn)圖4。

2.3 發(fā)表偏倚

為檢驗(yàn)本Meta分析是否存在發(fā)表偏倚，對(duì)每篇研究實(shí)施漏斗圖檢驗(yàn)，結(jié)果顯示漏斗圖呈非對(duì)稱分布，兩側(cè)數(shù)量不對(duì)稱，提示研究存在一定的發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖5。

3 討論

3.1 研究結(jié)果

圖3 復(fù)發(fā)率評(píng)價(jià)森林圖

圖4 不良反應(yīng)發(fā)生率評(píng)價(jià)森林圖

圖5 發(fā)表偏倚漏斗

本研究對(duì)23篇采用甲硝唑與乳酸菌制劑聯(lián)用治療妊娠期滴蟲(chóng)性陰道炎的RCT進(jìn)行Meta分析，得出以下結(jié)論：(1)甲硝唑與乳酸菌制劑聯(lián)用治療妊娠期滴蟲(chóng)性陰道炎的總有效率、痊愈率及復(fù)發(fā)率評(píng)價(jià)結(jié)果與單用甲硝唑?qū)Ρ?，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.05),表明運(yùn)用陰道用乳酸菌制劑改善陰道微生態(tài)平衡在一定程度上能夠改善妊娠期滴蟲(chóng)性陰道炎治療效果及減少?gòu)?fù)發(fā)次數(shù)；(2)甲硝唑與乳酸菌制劑聯(lián)用治療妊娠期滴蟲(chóng)性陰道炎比單用甲硝唑不良反應(yīng)發(fā)生率低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.05)，提示甲硝唑與乳酸菌制劑聯(lián)用治療安全性較好。

3.2 臨床意義

妊娠期滴蟲(chóng)性陰道炎是婦科中常見(jiàn)的婦科病，危及孕產(chǎn)婦和胎兒的健康，因此，要特別重視對(duì)于妊娠期滴蟲(chóng)性陰道炎的防治，早發(fā)現(xiàn)、早治療，提高治療效果[26]。陰道毛滴蟲(chóng)的大量存在會(huì)消耗和吞噬大量的上皮糖原，阻斷乳酸的生成，導(dǎo)致陰道內(nèi)的pH值升高，進(jìn)一步抑制乳酸菌的生長(zhǎng)并形成惡性循環(huán)[27]。因此，糾正陰道微生態(tài)失衡，恢復(fù)乳酸菌的優(yōu)勢(shì)地位是治療滴蟲(chóng)性陰道炎的靶點(diǎn)[28]。近年來(lái)，從微生態(tài)學(xué)角度研究妊娠期滴蟲(chóng)性陰道炎的病因及治療措施，應(yīng)用乳酸菌及其代謝產(chǎn)物的微生態(tài)制劑輔助治療妊娠期滴蟲(chóng)性陰道炎的生態(tài)療法在臨床被廣泛應(yīng)用。本文對(duì)這一系列臨床研究進(jìn)行Meta分析，對(duì)指導(dǎo)妊娠期滴蟲(chóng)性陰道炎的用藥，提高療效，較少?gòu)?fù)發(fā)及用藥安全有重要意義。

3.3 研究的不足及展望

本Meta分析納入研究均為RCT文獻(xiàn)，文獻(xiàn)的不明確或不適當(dāng)?shù)碾S機(jī)化可能會(huì)增加選擇性偏差并影響結(jié)果的穩(wěn)定性。大多數(shù)研究未明確表示是否采用盲法或分配隱藏，研究對(duì)象盲法及分配隱藏實(shí)施不足，可能導(dǎo)致實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚的產(chǎn)生。用藥方法和療程的不一致可能會(huì)對(duì)結(jié)果造成一定影響。我們已采用了多種措施來(lái)控制納入研究的質(zhì)量及確保研究結(jié)果的準(zhǔn)確性，包括嚴(yán)格評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)質(zhì)量、檢查是否包含研究異質(zhì)性，并使用Begg's檢驗(yàn)來(lái)檢測(cè)發(fā)表偏倚的存在與否。

基于現(xiàn)有臨床證據(jù)，甲硝唑與乳酸菌制劑聯(lián)用治療妊娠期滴蟲(chóng)性陰道炎療效優(yōu)于單用甲硝唑有效改善臨床癥狀，減少疾病發(fā)作次數(shù)，不良反應(yīng)少，安全性高，值得臨床推廣使用。納入研究存在的局限性影響我們?nèi)〉酶玫慕Y(jié)果，因此在后續(xù)的研究中，建議擴(kuò)大樣本量，嚴(yán)格執(zhí)行盲法及分配隱藏方案，詳細(xì)記錄試驗(yàn)方案，全面描述復(fù)發(fā)情況、失訪情況及藥物不良反應(yīng)，以便對(duì)納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)、藥物療效、不良反應(yīng)進(jìn)行全面、系統(tǒng)的評(píng)價(jià)，來(lái)驗(yàn)證和更新本篇Meta分析。幾乎所有女性的生殖道感染都伴隨著生殖道微環(huán)境的改變，陰道微生態(tài)平衡仍是治療各種陰道炎的研究熱點(diǎn)，從微生態(tài)學(xué)角度研究病因及治療措施，為疾病的治療提供新的研究重點(diǎn)[29]。