大黃附子合小承氣湯對(duì)膿毒癥患者胃腸功能及炎癥因子的影響

魏鳳琴，呂 健，孟 浩，倪海濱

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇 南京 210028)

膿毒癥是指明確或可疑的感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，是臨床常見(jiàn)的急危重癥，病死率為25%～50%[1]。膿毒癥患者在病情進(jìn)展過(guò)程中最易損害的靶器官為胃腸道，而胃腸道也是多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)的重要啟動(dòng)器官之一[2]。臨床過(guò)程中，膿毒癥患者一旦出現(xiàn)胃腸功能障礙，往往提示病情惡化或預(yù)后欠佳[3-5]，若能有效改善患者的胃腸功能障礙，則膿毒癥的病死率會(huì)降低，其預(yù)后也將得到進(jìn)一步改善[6]。西醫(yī)在保護(hù)胃腸功能方面的干預(yù)措施相對(duì)有限[7]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，通腑瀉下方藥可改善重癥患者的胃腸功能，調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)環(huán)境[8-10]。大黃附子湯和小承氣湯同出自《傷寒雜病論》，是瀉下通腑的經(jīng)典代表方劑。本研究觀察了大黃附子湯與小承氣湯的合方治療早期膿毒癥胃腸功能障礙患者的療效，以期探索膿毒癥治療的新模式。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 膿毒癥診斷參考美國(guó)危重病醫(yī)學(xué)會(huì)(Society of Critical Care Medicine，SCCM)聯(lián)席會(huì)議制定的最新標(biāo)準(zhǔn)[11]和中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)制定的《中國(guó)嚴(yán)重膿毒癥/膿毒癥性休克治療指南(2014)》[12]。胃腸功能障礙的診斷參考?xì)W洲危重病學(xué)會(huì)(European Society of Intensive Care Medicine，ESICM)提出的急性胃腸損傷(acute gastrointestinal injury，AGI)分級(jí)判斷標(biāo)準(zhǔn)[13]。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①同時(shí)符合膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)和胃腸功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥18歲；③患者或家屬簽署知情同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①已知明確對(duì)本方中某中藥成分過(guò)敏者；②拒絕配合重癥監(jiān)護(hù)室基礎(chǔ)治療者(如拒絕氣管插管、拒絕胃管及尿管置入)；③不具備腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)條件者；④非膿毒血癥并發(fā)的胃腸功能障礙的患者；⑤合并消化道出血、消化道腫瘤或有胃腸道手術(shù)史的患者；⑥妊娠或哺乳期的女性患者；⑦合并精神障礙者。

1.4 一般資料 本研究的對(duì)象均來(lái)自南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室2016年1月1日至2017年12月31日收治的患者。將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的50例患者隨機(jī)分為兩組。對(duì)照組25例，男14例，女11例；年齡61～83歲，平均年齡(74.28±5.29)歲。治療組25例，男13例，女12例，年齡63～81歲，平均年齡(74.76±4.26)歲。兩組患者性別、年齡比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(性別：χ2=0.081，P=0.777；年齡：t=-0.353，P=0.725)；兩組患者感染部位和合并癥比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者感染部位和合并癥比較

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1 對(duì)照組 參考文獻(xiàn)[12]給予西醫(yī)常規(guī)基礎(chǔ)性治療方案，包括吸氧、胃腸減壓、監(jiān)測(cè)生命體征等基礎(chǔ)護(hù)理治療措施，給予抗感染，抑酸護(hù)胃，液體復(fù)蘇，調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)、酸堿平衡等藥物。AGI分級(jí)評(píng)估在24 h內(nèi)完成，早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)在48 h內(nèi)完成。

2.1.2 治療組 基礎(chǔ)治療同對(duì)照組，同時(shí)在患者液體復(fù)蘇后24 h予口服大黃附子合小承氣湯(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院藥劑科提供)，不能口服者給予鼻飼。方藥組成：制附子12 g，生大黃、炒枳實(shí)各9 g，厚樸6 g，細(xì)辛3 g。采用顆粒劑，用50 mL熱水沖服，每日1劑，早晚分服。應(yīng)急措施：若患者超過(guò)3 d無(wú)排便，給予開(kāi)塞露灌腸。中藥干預(yù)療程為2周，觀察時(shí)間窗結(jié)束后2組給予對(duì)等的西醫(yī)基礎(chǔ)治療。

2.2 觀察指標(biāo)及方法

2.2.1 感染部位及合并的基礎(chǔ)疾病情況觀察 患者入院時(shí)綜合評(píng)估感染病位，對(duì)不能確診感染部位者，在后期明確后仍計(jì)入相關(guān)感染部位，但需排除院內(nèi)感染。

2.2.2 AGI分級(jí) 按文獻(xiàn)[13]方法評(píng)估患者入院后24 h內(nèi)及經(jīng)治療72 h后的AGI分級(jí)情況。 AGI分為4級(jí)：Ⅰ級(jí)，胃腸道功能障礙或衰竭風(fēng)險(xiǎn)較大；Ⅱ級(jí)，胃腸功能紊亂，且需要干預(yù)措施恢復(fù)胃腸功能；Ⅲ級(jí)，胃腸功能衰竭，經(jīng)干預(yù)措施仍不能恢復(fù)胃腸功能；Ⅳ級(jí)，胃腸功能衰竭，且危及生命。

2.2.3 胃腸功能障礙評(píng)分 按文獻(xiàn)[14]方法將胃腸功能障礙分為4級(jí)：無(wú)脹氣，腸鳴音正常，計(jì)0分；脹氣，腸鳴音減弱，計(jì)1分；高度脹氣，腸鳴音消失或幾乎消失，且腹內(nèi)壓升高，計(jì)2分；非結(jié)石性急性膽囊炎、急性胰腺炎、麻痹性腸梗阻、應(yīng)激性潰瘍出血，計(jì)3分。

2.2.4 急性生理學(xué)及慢性健康評(píng)估Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ)評(píng)分 APACHE Ⅱ評(píng)分[15]由A、B、C 3項(xiàng)組成。A項(xiàng)為急性生理學(xué)評(píng)分，共13項(xiàng)指標(biāo)，根據(jù)偏離正常值的程度分別計(jì)0～4分；B項(xiàng)為年齡評(píng)分，共5個(gè)等級(jí)，分別計(jì)0、2、3、5、6分；C項(xiàng)為慢性健康狀況評(píng)分，急診手術(shù)或未手術(shù)治療者計(jì)5分，擇期手術(shù)計(jì)2分。APACHE Ⅱ評(píng)分理論最高值為71分，評(píng)分越高，風(fēng)險(xiǎn)越大，死亡率越高。

2.2.5 序貫器官衰竭評(píng)估(sequential organ failure assessment，SOFA)評(píng)分 按文獻(xiàn)[16]方法對(duì)呼吸、心血管等6項(xiàng)器官功能進(jìn)行評(píng)估，每項(xiàng)評(píng)分范圍0～4分。任意一項(xiàng)器官功能評(píng)分≥2分，即診斷為該器官功能障礙；評(píng)分≥3分即診斷為該器官功能衰竭。

2.2.6 炎癥指標(biāo)檢測(cè) 治療前后分別檢測(cè)白細(xì)胞(white blood cell， WBC)、高敏C-反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein， hs-CRP)、降鈣素原(procalcitonin， PCT)水平。采用膠體金比色法檢測(cè)PCT水平。

2.2.7 住院總時(shí)間和病死率觀察 統(tǒng)計(jì)兩組患者住院總時(shí)間和死亡人數(shù)。病死率=死亡人數(shù)/組總?cè)藬?shù)×100%。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者治療前后AGI分級(jí)比較 與治療前比較，治療72 h后，對(duì)照組AGI分級(jí)無(wú)明顯變化(P>0.05)，治療組AGI分級(jí)明顯降低(P<0.05)；兩組治療前后AGI分級(jí)差值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組AGI分級(jí)較對(duì)照組明顯改善。見(jiàn)表2、表3。

表2 兩組患者治療前后AGI分級(jí)比較

表3 兩組患者治療前后AGI分級(jí)差值比較

3.2 兩組患者治療前后胃腸功能障礙評(píng)分、APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA評(píng)分比較 兩組患者治療前胃腸功能障礙評(píng)分、APACHE Ⅱ和SOFA評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，兩組患者治療后胃腸功能障礙評(píng)分、APACHE Ⅱ評(píng)分和SOFA評(píng)分均顯著降低(P<0.05)，且治療組患者3種評(píng)分下降程度均顯著大于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

3.3 兩組患者治療前后WBC、hs-CRP、PCT水平比較 兩組患者治療前WBC、hs-CRP和PCT水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，兩組患者治療后WBC、hs-CRP和PCT水平均顯著降低(P<0.05)，且治療后三者降低程度均顯著大于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

3.4 兩組患者住院時(shí)間和病死率比較 治療組病死0例，對(duì)照組病死3例，兩組病死率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)照組患者住院時(shí)間為(17.72±5.93)d，治療組患者住院時(shí)間為(15.36±5.39)d，兩組住院時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表4 兩組患者治療前后胃腸功能障礙評(píng)分、APACHE Ⅱ評(píng)分和SOFA評(píng)分比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

表5 兩組治療前后WBC、hs-CRP、PCT水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

4 討論

膿毒癥多由感染引起，機(jī)體炎癥反應(yīng)系統(tǒng)被激活，釋放多種因子，涉及機(jī)體多個(gè)臟器，是臨床常見(jiàn)危急重癥。胃腸道最易因炎癥遞質(zhì)浸潤(rùn)、黏膜缺血而受到損傷，加之胃腸道又是人體內(nèi)的“儲(chǔ)菌庫(kù)”，故在胃腸道功能障礙時(shí)，又可促進(jìn)膿毒癥的發(fā)生發(fā)展，加速破壞免疫功能，使得感染加重且難于控制，從而導(dǎo)致MODS的發(fā)生[13，17]。因此，胃腸道功能的保護(hù)和調(diào)整在膿毒癥患者的綜合治療上具有極其重要的意義。

中醫(yī)學(xué)根據(jù)膿毒癥的臨床表現(xiàn)及病程發(fā)展，可將其歸屬為“外感熱病”“溫毒”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為，人體正氣虛弱時(shí)，邪毒容易入侵，與內(nèi)積的瘀血、痰濁等合而產(chǎn)生毒熱。臨床治療以清熱解毒、通腑瀉下為主要治則。膿毒癥患者常因毒熱內(nèi)盛、瘀毒內(nèi)阻等致使氣機(jī)郁滯、通降失調(diào)。脾胃為后天之本，同屬中焦，是人體之樞紐，是調(diào)節(jié)五臟氣機(jī)的關(guān)鍵。胃與大腸同屬陽(yáng)明，傳化物而不藏，六腑以通為用，胃腸則以氣機(jī)通降為順，上下交通，清陽(yáng)升而濁陰降，反則濁陰逆位，氣機(jī)郁滯勢(shì)必會(huì)出現(xiàn)胃腸功能障礙，如脘腹脹滿，矢氣不通，不排便，甚至反流嘔吐等表現(xiàn)。

大黃附子湯由大黃、附子、細(xì)辛3味藥組成，小承氣湯由大黃、枳實(shí)、厚樸3味藥組成，兩方同源于張仲景的《傷寒雜病論》。大黃為兩方共同用藥，當(dāng)為君藥，其味苦性寒，是最常用的攻下藥，具有瀉下攻積、蕩滌胃腸、解毒消癰、利濕退黃、化瘀通經(jīng)之功用。附子辛甘大熱，具有回陽(yáng)救逆、補(bǔ)火助陽(yáng)、溫補(bǔ)脾腎、逐風(fēng)驅(qū)寒濕之功。細(xì)辛辛溫，能夠祛風(fēng)散寒、通竅止痛、溫肺化寒飲。枳實(shí)破氣消積、化瘀除痞；厚樸行氣消積、降逆燥濕。諸藥合用，共奏瀉下通腑之功?，F(xiàn)代藥理研究表明，大黃具有良好的抗菌、導(dǎo)瀉及調(diào)整腸道菌群平衡的作用[18-19]。附子含有次烏頭堿等多種生物堿，具有強(qiáng)心、抗休克、升壓、擴(kuò)張外周血管、抗炎及鎮(zhèn)痛等作用[20]。細(xì)辛有強(qiáng)心、抗心肌缺血、升高血壓作用[21]。枳實(shí)、厚樸中有效成分能夠改善胃腸運(yùn)動(dòng)功能，抑制炎癥細(xì)胞因子的釋放[22-23]。

APACHE Ⅱ評(píng)分是臨床上運(yùn)用最廣泛、最權(quán)威的重癥患者病情評(píng)價(jià)系統(tǒng)，主要包括急性生理學(xué)評(píng)分、年齡評(píng)分和慢性健康狀況評(píng)分3個(gè)部分[24]，理論總分為71分，患者病情越重則評(píng)分就越高，若動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)APACHE Ⅱ評(píng)分，則可及時(shí)準(zhǔn)確反映預(yù)后，并在一定程度上有效預(yù)測(cè)患者病情[15]。SOFA評(píng)分包括對(duì)呼吸、心臟、肝臟、血液、神經(jīng)、腎臟等6個(gè)器官或系統(tǒng)的觀察，大多是容易獲取的相關(guān)指標(biāo)，臨床上常用其評(píng)估MODS的發(fā)生發(fā)展情況，同時(shí)SOFA評(píng)分還能相對(duì)可靠地反映住院病死率[16]。

WBC、CRP、PCT是目前臨床常用的反映炎癥水平的相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)。WBC是最常用、最傳統(tǒng)的診斷感染的指標(biāo)，當(dāng)機(jī)體遭受細(xì)菌感染時(shí)，會(huì)釋放出大量的炎癥遞質(zhì)進(jìn)入到外周血循環(huán)，使得血液中WBC總數(shù)增加。臨床上，WBC的實(shí)際檢測(cè)結(jié)果容易受年齡、藥物、腫瘤、激素等多種因素的影響，故該指標(biāo)對(duì)感染造成的炎癥判斷缺乏靈敏性和特異性[25]。hs-CRP是一種主要由肝臟生成的非特異性炎癥反應(yīng)因子，在各種感染性疾病及自身免疫性疾病中均能迅速升高，通常是在細(xì)胞損傷的6～8 h內(nèi)大量分泌，并在48～72 h內(nèi)達(dá)到峰值，因此對(duì)細(xì)菌感染缺乏特異性，但其敏感性優(yōu)于WBC[26]。PCT是生理情況下在外周血中含量極少的一種功能蛋白，當(dāng)機(jī)體遭受細(xì)菌感染時(shí)，甲狀腺、肺臟、腸道、肝臟等器官中淋巴細(xì)胞被炎癥遞質(zhì)激活，分泌合成并且釋放入外周血，使得其水平升高。目前普遍認(rèn)為，PCT對(duì)細(xì)菌感染具有較高的敏感性和特異性，其水平的高低可以反映感染的嚴(yán)重程度[27]。有學(xué)者認(rèn)為，血清WBC、CRP、PCT水平與膿毒癥患者病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，同時(shí)聯(lián)用3項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)時(shí)敏感度、特異度和準(zhǔn)確度均最高，亦就是其水平越高，患者病情越嚴(yán)重，預(yù)后也越差[28]。

本研究結(jié)果表明，對(duì)于膿毒血癥患者的治療，在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上輔以瀉熱通腑的大黃附子湯合小承氣湯，能夠顯著降低患者胃腸功能障礙評(píng)分、APACHE Ⅱ評(píng)分和SOFA評(píng)分，顯著降低患者血清WBC、CRP、PCT水平，且3種評(píng)分降低程度和3種炎癥因子降低程度顯著大于對(duì)照組(P<0.05)。與對(duì)照組比較，治療組患者住院時(shí)間和病死率具有降低趨勢(shì)。綜上所述，胃腸功能障礙是膿毒癥患者常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，基于中醫(yī)“六腑以通為用”的理論，早期應(yīng)用大黃附子湯合小承氣湯，可促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，改善胃腸功能障礙，有減少住院時(shí)間和降低病死率的趨勢(shì)。其作用機(jī)制可能與降低炎癥因子水平，提高胃腸黏膜血流灌注有關(guān)。至于是否與加速細(xì)菌和毒素排泄，維持腸道菌群穩(wěn)定有關(guān)，還有待進(jìn)一步探討。