柴芍二至散治療Graves病臨床觀察

廖為保，劉懷珍，鄒 慧

(1.安徽中醫(yī)藥大學研究生院，安徽 合肥 230012；2.安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031)

彌漫性毒性甲狀腺腫又稱Graves病，是一種甲狀腺合成或分泌過多甲狀腺激素的器官性自身免疫性甲狀腺疾病。有研究發(fā)現(xiàn)，Graves病的發(fā)病與氧化應激水平密切相關[1]。甲狀腺組織在大量的促甲狀腺受體抗體(thyrotropin receptor antibody，TRAb)作用下，分泌過量甲狀腺激素及大量活性氧(reactive oxygen species, ROS)，機體抗氧化能力無法清除過量的產(chǎn)物，脂質膜氧化受損，形成自身免疫性甲狀腺疾病。目前常用的抗甲狀腺藥(antithyroid drugs，ATDs)有甲巰咪唑(methimazole，MMI)和丙硫氧嘧啶(propylthiouracil，PTU)，減量期停藥后易復發(fā)，部分患者出現(xiàn)白細胞減少、皮疹或肝細胞受損等現(xiàn)象，治療上存在較大局限性。有研究顯示，單味中藥的某種活性成分具有抗免疫，抗氧化，改善甲狀腺激素水平及臨床癥狀的作用[2-4]。柴芍二至散是安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院內分泌科治療甲狀腺疾病的經(jīng)驗方，其對甲狀腺功能亢進伴肝損傷有明顯療效，可恢復肝損害，調節(jié)免疫及炎癥因子水平等[4-5]。本研究在前期研究基礎上，進一步探討柴芍二至散治療Graves病的作用及其機制。

1 臨床資料

1.1 診斷標準

1.1.1 Graves病診斷標準 參照《中國甲狀腺疾病診治指南》[6]：①甲狀腺功能亢進診斷確立；②甲狀腺彌漫性腫大，少數(shù)病例可無甲狀腺腫大；③眼球突出和其他浸潤性眼征；④脛前黏液性水腫；⑤甲狀腺刺激抗體(thyroid stimulating antibody，TSAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)陽性。前兩項為診斷的必備條件，后3項為診斷的輔助條件。

1.1.2 癭病肝虛痰結證診斷標準 依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]診斷癭病肝虛痰結證。①主癥：頸前腫塊，煩躁喜怒，乏力消瘦，惡熱汗多，眼球突出，手指顫動；②次癥：口干口苦，心悸少寐，眼干目眩，胸悶納差；③舌脈：舌質紅，苔薄少而膩，脈弦細數(shù)。符合主癥4項及次癥3項，即可確診。

1.2 納入標準 ①符合西醫(yī)Graves病的診斷標準，甲狀腺腫大在Ⅱ度范圍以下者，且中醫(yī)辨證屬癭病肝虛痰結證者；②年齡16～68歲且有獨立活動能力者；③同意口服藥物治療，拒絕131I或手術者；④近期內無妊娠或生育計劃；⑤血常規(guī)中粒細胞計數(shù)、肝功能均在正常范圍內；⑥患者簽署知情同意書。

1.3 排除標準 ①嬰幼兒、妊娠或哺乳期婦女；②患有心、肝、腎、腦血管和血液系統(tǒng)等原發(fā)性疾病，其他自身免疫性疾病及神志不清者；③有甲狀腺功能亢進危象患者或甲狀腺功能亢進危象傾向者；④各類甲狀腺炎、妊娠劇吐、惡性腫瘤病史及飲食、特殊檢查后等具有甲狀腺功能亢進表現(xiàn)者；⑤甲狀腺顯著腫大壓迫鄰近器官者；⑥依從性差者。

1.4 一般資料 選擇2017年9月至2018年11月在安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院干部內分泌科門診及住院治療的肝虛痰結型Graves病60例，隨機分為治療組和對照組。治療組男6例，女24例；平均年齡(39.67±10.19)歲，平均病程(1.71±0.65)年。對照組中男8例，女22例；平均年齡(42.57±9.64)歲，平均病程(1.90±0.62)年。兩組患者性別、年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計學意義(性別：χ2=0.373，P=0.542;年齡:t=-1.132，P=0.262，病程:Z=-1.120，P=0.263)，具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法 對照組患者予以甲巰咪唑(德國默克公司生產(chǎn)，國藥準字號為H20100528)，每次15 mg，每日1次，后期根據(jù)患者實驗室指標調整用藥劑量。治療組患者加服柴芍二至散(黃芪30 g，赤芍、女貞子、生白術各20 g，墨旱蓮、生地黃各15 g，柴胡12 g，當歸、香附、山慈姑各10 g，黃藥子9 g，甘草6 g)；復方顆粒劑由安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院藥房提供，每日2次，溫水沖服。兩組療程均為12周。

2.2 療效觀察

2.2.1 證候療效判定 主癥、次癥、舌象、脈象見“1.1.2”項，主癥、次癥均按照無、輕度、中度、重度分為4級，主癥分別計0、2、4、6分，次癥分別計0、1、2、3分。見表1。舌象、脈象：有則分別計1分，無則計0分。證候積分改善率=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。顯效：證候積分改善率≥70%；有效：30%≤證候積分改善率<70%；無效：證候積分改善率<30%。

表1 Graves病肝虛痰結證積分標準

2.2.2 甲狀腺素和氧化應激指標檢測 治療前后分別檢測游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine, FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、TRAb、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-px)、丙二醛(malonaldehyde，MDA)水平。TRAb采用羅氏E170電化學發(fā)光儀檢測，其余指標均用西門子ADVIACentaur XP電化學發(fā)光儀測定。

3 結果

3.1 兩組中醫(yī)證候療效比較 兩組中醫(yī)證候療效比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組中醫(yī)證候療效明顯優(yōu)于對照組。見表2。

表2 兩組中醫(yī)證候療效比較

3.2 兩組患者治療前后甲狀腺功能及TRAb水平比較 兩組患者治療前血清FT3、FT4、TSH及TRAb水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與治療前比較，兩組患者治療后血清FT3、FT4、TRAb水平顯著降低(P<0.05)，TSH水平顯著升高(P<0.05)，且治療組患者血清FT3、TRAb下降程度和TSH升高程度明顯大于對照組(P<0.05)。見表3。

3.3 兩組患者治療前后血清GSH-px、MDA水平比較 兩組患者治療前血清GSH-px、MDA水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后兩組患者血清GSH-px水平顯著升高，MDA水平顯著降低(P<0.05)，且治療組患者GSH-Px升高值和MDA降低值顯著大于對照組(P<0.05)。見表4。

表3 兩組患者治療前后甲狀腺功能及TRAb水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

表4 兩組治療前后血清GSH-px、MDA水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

4 討論

Graves病是形成甲狀腺功能亢進癥最為多見的病因，臨床上是以甲狀腺激素合成增多或腺體功能性亢進為特征，以甲狀腺彌漫性腫大，高代謝證候為主要表現(xiàn)。目前，Graves病的發(fā)生、發(fā)展的病理機制尚不明確。研究顯示，其發(fā)病機制與氧化應激密切聯(lián)系[8-9]。OS是指機體受到不利因素的刺激，相應地產(chǎn)生大量的ROS或活性氮，超出機體的抗氧化能力，自由基的保護機制作用下降，機體氧化與抗氧化系統(tǒng)均衡機制遭到破壞，使組織與細胞發(fā)生氧化損傷的病理過程。TSAI等[10]研究發(fā)現(xiàn)，Graves病患者存在DNA損傷，生物標志物顯著升高。MDA是脂類物質發(fā)生氧化反應的產(chǎn)物，體現(xiàn)了氧化應激水平。GSH-Px是體內參與抗氧化作用的過氧化物分解酶，是機體抗氧化水平的重要體現(xiàn)。當甲狀腺激素分泌增多發(fā)生膜脂過氧化產(chǎn)生MDA，影響細胞質膜的結構和功能，改變其通透性，降低機體GSH-Px的活性，破壞機體自由基的動態(tài)平衡。據(jù)研究顯示，Graves病患者血中MDA和髓過氧化酶(myeloperoxidase， MPO)的含量明顯增加，而全血中GSH-Px活性顯著下降，Graves病患者存在抗氧化系統(tǒng)的失衡，直接影響機體氧化損傷[11-12]。氧化應激作用產(chǎn)生的自由基、活性代謝產(chǎn)物等與Graves病的炎癥反應、自身免疫反應密切相關[13-15]。Graves病屬于中醫(yī)學“癭病”的范疇，其病位在頸部，以氣、痰、瘀為發(fā)病的病機，多與肝、脾有關。臨床中Graves病患者多見肝脾不和，肝為剛臟，其性屬陰而用陽，主疏通暢達全身氣機及血、津液的運行。肝氣郁結化火，木旺則乘土；肝陰血虧虛，肝失濡養(yǎng)則疏泄功能削弱；脾失健運，氣血生化乏源，津血運行不暢，形成痰瘀，交阻于頸項發(fā)為癭病。故以疏肝健脾、養(yǎng)陰益氣為治則，加用清熱化痰散結之品，以小柴胡湯、逍遙散、二至丸為基礎方，加減而成柴芍二至散。方中赤芍味苦性微寒，善入肝經(jīng)，具有清肝熱、散瘀血的功效。女貞子甘苦性涼，善于清虛熱，滋補肝腎。生白術甘苦性溫，入中焦，具有益氣利水之用。三者合用以健脾氣、養(yǎng)肝陰、行瘀血之用，共為君藥。黃藥子具有消腫解毒，散結化痰之效；山慈姑、香附具有疏肝解郁、清熱散結之效，針對肝郁氣滯甚者；墨旱蓮具有滋補肝腎、益精明目之效，助女貞子補養(yǎng)肝腎之陰，四藥連用為臣。生地黃、全當歸、黃芪具有健脾益氣、養(yǎng)陰活血之用，體現(xiàn)“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”的治療原則。當歸與甘草同為佐助之用，以緩解黃藥子毒性。柴胡具有疏肝解郁之效，作為佐使藥，引諸藥入肝膽之經(jīng)。本方采用肝脾同治、肝腎同養(yǎng)、活血先理氣等治療原則，標本共治、攻補兼理，攻而不峻、補而不膩。

現(xiàn)代臨床藥理研究顯示，柴胡富含多種化學活性成分，如柴胡皂苷、植物甾醇，以及少量揮發(fā)油、含黃酮類、多糖及香豆素類等，具有抗炎、增強免疫及抗病毒的作用[16]。柴胡皂苷具有抑制氧自由基的作用，柴胡醇提取物中柴胡皂苷B. falcatum可減少氧化因子、抑制黏多糖等功效，達到抗氧化作用。當歸中黃體酮提取液具有清除羥基自由基的能力，可抑制超氧陰離子的釋放，是一種良好的抗氧化劑[17]。白芍總苷具有抑制轉化生長因子-β1對ROS的表達，提高機體抗氧化活性[18]。白術多糖中D-半乳糖可致超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、GSH-Px活性增加, MDA含量減少，具有加強抗氧化能力及減少DNA損傷的作用[19]。黃芪類多糖通過活化B細胞，刺激自然殺傷細胞增殖，提高樹突狀細胞的功能，降低白細胞介素4、白細胞介素10水平,升高白細胞介素2、干擾素γ表達水平，從而調節(jié)人體免疫系統(tǒng)[20]。墨旱蓮中黃酮類提取物可以通過提高血清中SOD及GSH-Px活性，影響機體內抗氧化功能[21]。

本研究結果顯示，治療組中醫(yī)證候療效明顯高于對照組(P<0.05)。兩組治療后血清TSH、FT3、FT4、TRAb水平均明顯改善(P<0.05)，治療組在降低FT3、TRAb水平和升高TSH水平方面顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)；兩組患者治療后血清GSH-px、MDA水平均較治療前顯著改善(P<0.05)，治療組較對照組改善明顯(P<0.05)。

綜上所述，柴芍二至散可以改善Graves病的高代謝臨床癥狀及甲狀腺功能，其作用機制可能與降低機體的MDA氧化水平，提高GSH-Px的抗氧化水平有關。本研究樣本量較少，治療周期短，缺少對肝功能、粒細胞計數(shù)變化的長期觀察，有待今后進一步研究。