利培酮聯(lián)合二甲雙胍對(duì)精神分裂癥合并2型糖尿病患者骨代謝胰島素及腎功能的影響

賴根祥， 周秀娟， 金國(guó)林

麗水市第二人民醫(yī)院精神科(浙江麗水 323000)

精神分裂癥和糖尿病都是當(dāng)今社會(huì)的多發(fā)病， 精神分裂癥居我國(guó)疾病負(fù)擔(dān)首位，而糖尿病發(fā)病率已達(dá)到人口的6.6%[1]。2 型糖尿病發(fā)病機(jī)制主要是胰島素抵抗導(dǎo)致的胰島素活性受損和胰島β細(xì)胞功能異常導(dǎo)致的胰島素相對(duì)缺乏。精神分裂癥是一種復(fù)雜的遺傳性疾病，精神分裂癥和糖尿病存在明顯的相關(guān)性，精神分裂癥患者不管是否使用抗精神病藥物，均存在患 2型糖尿病和糖耐量受損的風(fēng)險(xiǎn)，且精神分裂癥是糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]，且流行病學(xué)調(diào)查顯示精神分裂癥患者更容易患糖尿病[3]，精神分裂癥患者患有2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)是正常人的2～4倍。因此，2型糖尿病和精神分裂癥共同發(fā)病具有較高的發(fā)病率。針對(duì)這類患者的治療需在抗精神分裂癥治療的同時(shí)，進(jìn)行降血糖治療[4]。本院采用利培酮聯(lián)合二甲雙胍對(duì)精神分裂癥合并2型糖尿病，療效顯著，現(xiàn)匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2017年1月至2018年8月收治精神分裂癥合并2型糖尿病患者80例，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合ICD-10精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合《中國(guó)糖尿病防治指南》2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；近期內(nèi)未使用利培酮和二甲雙胍史；排除有嚴(yán)重器質(zhì)性病變患者；排除孕婦；排除1型糖尿病患者。其中男46例，女34例，年齡18～50歲，平均(29.24±6.57)歲。患者按隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組患者40例。觀察組患者男23例，女17例，年齡(29.01±5.99)歲，體質(zhì)指數(shù)(BMI)為(25.13±3.00)kg/m2。對(duì)照組患者男23例，女17例，年齡(29.33±2.15)歲，BMI為(25.02±2.03)kg/m2。兩組患者在一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究得到本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)開展，所有患者均簽署了知情同意書，對(duì)研究?jī)?nèi)容了解。

1.2 方法 兩組患者均接受基礎(chǔ)治療。觀察組接受利培酮聯(lián)合二甲雙胍治療，對(duì)照組接受利培酮治療。利培酮(江蘇恩華藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20050159)治療，初始劑量1 mg/d，2周后增加至2～6 mg/d，治療維持8周。二甲雙胍(江蘇吳中醫(yī)藥集團(tuán)，國(guó)藥準(zhǔn)字 H32025018)治療，500 mg/次，3次/d，治療維持8周[6]。

測(cè)定患者治療前后的BMI、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1C)、腰椎L1～4骨密度(BMD)、左股骨頸BMD、空腹血漿胰島素(Ins)、餐后 2 h 血漿胰島素(2hIns)、尿微量白蛋白(MAU)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)和血尿酸。西門子ADVI-A-1800全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定FPG、HbA1C、Ins、2hIns、MAU、BUN、Cr和血尿酸。雙能X線骨密度儀測(cè)定L1～4BMD、左股骨頸BMD。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者BMI、FPG和HbA1C比較 與治療前比較，觀察組FPG、HbA1C均顯著降低(P<0.05)，對(duì)照組FPG、HbA1C均顯著升高(P<0.05)；治療后，觀察組FPG和HbA1C顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組患者L1～4BMD和左股骨頸BMD 與治療前比較，觀察組L1～4BMD和左股骨頸BMD顯著升高(P<0.05)；治療后，觀察組L1～4BMD和左股骨頸BMD顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表1 兩組患者BMI、FPG和HbA1C比較

*與對(duì)照組比較P<0.05；△與治療前比較P<0.05

表2 兩組患者L1～4 BMD和左股骨頸BMD

*與對(duì)照組比較P<0.05；△與治療前比較P<0.05

2.3 兩組患者Ins、2hIns比較 與治療前比較，觀察組Ins和2hIns顯著降低(P<0.05)；治療后，觀察組Ins和2hIns顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者Ins、2hIns比較

*與對(duì)照組比較P<0.05；△與治療前比較P<0.05

2.4 兩組患者M(jìn)AU、BUN、Cr和血尿酸比較 與治療前比較，觀察組MAU和BUN、Cr、血尿酸顯著降低(P<0.05)；治療后，觀察組MAU和BUN、Cr、血尿酸顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生比較 兩組患者在頭暈、竇性心動(dòng)過速、便秘、口干和總不良反應(yīng)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

3 討論

精神分裂癥是一種慢性精神科疾病，全球發(fā)病率約為1%，表現(xiàn)為思維過程、情感活動(dòng)和行為等多方面的分裂[7]。精神分裂癥多發(fā)于青壯年期，患者失去自理能力，長(zhǎng)期服用藥物，給患者和社會(huì)帶來極大的負(fù)擔(dān)[8]。糖尿病被稱為21世紀(jì)的災(zāi)難，目前2011年糖尿病發(fā)病人數(shù)已達(dá)到3.66億，且發(fā)展迅速，逐步向低齡化發(fā)展，2013年我國(guó)糖尿病發(fā)病人數(shù)已達(dá)到1.39億[9]。

精神分裂癥和糖尿病具有顯著的相關(guān)性，精神分裂癥患者合并糖尿病的發(fā)病率達(dá)到10.8%[10]。目前的研究顯示這兩者的相關(guān)性受到多種因素影響，可分為遺傳學(xué)方面、代謝因素、抗精神病藥物對(duì)糖代謝的影響、內(nèi)分泌系統(tǒng)的相互作用等[11-14]。精神分裂癥和糖尿病可能具有共同的致病基因，40%精神分裂癥患者有2型糖尿病的家族史，精神分裂癥和糖代謝異常之間存在較強(qiáng)的遺傳相關(guān)性[15]。代謝相關(guān)研究顯示精神分裂癥患者可表現(xiàn)出糖代謝異常特征，是潛在的糖尿病高發(fā)人群[16]。此外，目前研究較多的是長(zhǎng)期服用抗精神病藥物可影響患者對(duì)糖的代謝，導(dǎo)致患者的代謝綜合征，此外較為典型的就是誘發(fā)患者2型糖尿病的產(chǎn)生。傳統(tǒng)抗精神病藥物和非典型抗精神病藥均對(duì)糖代謝有顯著的影響，按影響程度排序分別為氯氮平>奧氮平>利培酮>舒必利[17]?？咕癫∷幬锟赏ㄟ^增強(qiáng)精神分裂癥患者的胰島素抵抗、通過影響多巴胺和 5-HT 受體來影響血糖、影響進(jìn)食、升高血瘦素水平和作為H1受體抵抗劑等作用導(dǎo)致患者的糖代謝紊亂[18]。下丘腦H1受體的抑制可導(dǎo)致患者食欲增高，組織細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性下降，出現(xiàn)胰島素抵抗，表現(xiàn)出胰島素的相對(duì)不足。而二甲雙胍是一種適用于飲食控制不佳的2型糖尿病患者，其可通過增強(qiáng)組織對(duì)胰島素的敏感性，可彌補(bǔ)利培酮導(dǎo)致的胰島素敏感性下降，兩藥聯(lián)用可發(fā)揮協(xié)同治療作用。因此，針對(duì)精神分裂癥合并2型糖尿病患者的治療中，在采用傳統(tǒng)抗精神分裂藥物治療中，應(yīng)合并采用藥物改善患者的糖代謝紊亂。

表4 兩組患者M(jìn)AU、BUN、Cr和血尿酸比較

*與對(duì)照組比較P<0.05；△與治療前比較P<0.05

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例

本研究中選取了利培酮作為抗精神分裂藥物，也是基于利培酮對(duì)糖代謝功能影響較小。二甲雙胍是目前糖尿病治療的一線藥物，改善糖脂代謝作用明顯[19]。因此本研究中采用了利培酮+二甲雙胍的藥物組合。研究結(jié)果顯示，單用利培酮可導(dǎo)致患者的FPG、HbA1C升高，聯(lián)用后可逆轉(zhuǎn)該過程，且FPG、HbA1C水平低于治療前，此外Ins、2hIns均顯著降低，聯(lián)合治療可有效改善患者的血糖代謝紊亂。2型糖尿病患者存在骨代謝異常問題，且長(zhǎng)期服用利培酮可導(dǎo)致患者BMD下降[20]，利培酮+二甲雙胍聯(lián)合治療后，可有效改善患者的BMD。2型糖尿病中的胰島素抵抗、糖代謝異常、脂質(zhì)紊亂和高尿酸血癥均可引起腎臟損傷，血糖的控制有助于腎功能的改善，利培酮+二甲雙胍可顯著降低MAU和BUN、Cr、血尿酸改善患者腎功能。此外，兩藥聯(lián)用未增加患者的不良反應(yīng)的發(fā)生率，具有較高的安全性。

綜上所述，利培酮聯(lián)合二甲雙胍可用于精神分裂癥合并2型糖尿病的治療，安全有效，可有效改善患者的糖代謝紊亂、提高BMD和增強(qiáng)患者腎功能。當(dāng)然，本研究樣本含量有限，為單中心研究，相關(guān)結(jié)論有待多中心、大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。