非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變的心血管危險因素和視功能分析

何艷茹，杜 芳，王海燕，王雨生，游思維

0引言

前部缺血性視神經(jīng)病變以突然視力減退、視盤水腫和視野缺損為主要表現(xiàn)，起因于供給視盤的睫狀后短動脈發(fā)生循環(huán)障礙。按發(fā)病原因及機制，可進一步分為巨細(xì)胞動脈炎導(dǎo)致的動脈炎性和其它原因?qū)е碌姆莿用}炎性，其中非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變(nonarteritic ischemic optic neuropathy，NAION)更為常見[1]。NAION是多因素導(dǎo)致的疾病[2]，高血壓始終被認(rèn)為是首要因素[3]，而糖尿病[4]、高膽固醇癥及高脂血癥等也是NAION好發(fā)的危險因素[5]。近年來，高同型半胱氨酸(hyperhomocysteinemia，HHcy)對眼部缺血性疾病的影響逐漸引起重視[6-7]，但對于NAION的影響缺乏系統(tǒng)性研究。本研究旨在探討同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)和血脂等心血管危險因素對NAION的發(fā)生及視覺功能的影響，并對可能的影響因素進行初步探討，以期為NAION的防治提供借鑒。

1對象和方法

1.1對象選取2014-06/2018-06于我科就診的單眼初發(fā)NAION患者68例68眼為NAION組，其中男35例，女33例，年齡40～67(平均53.5±8.2)歲，視力0.1～1.0，合并高血壓或糖尿病者22例(32%)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)突發(fā)視力下降或視野缺損，無其它眼部、系統(tǒng)性和神經(jīng)系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的視力下降或視野缺損；(2)相對性傳入性瞳孔功能障礙；(3)視乳頭水腫；(4)與視乳頭病變相關(guān)的視野缺損；(5)眼底熒光血管造影顯示視盤呈低熒光或充盈遲緩；(6)視覺電生理檢查示視傳導(dǎo)潛伏期延長，波幅降低。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其它可以導(dǎo)致視乳頭水腫的神經(jīng)性、系統(tǒng)性或眼部疾病；(2)屈光間質(zhì)混濁(包括嚴(yán)重的白內(nèi)障、角膜病變和玻璃體積血等)；(3)伴有嚴(yán)重的全身疾病或不配合檢查者。另選取于我科連續(xù)性住院的非NAION患者68例68眼為對照組，其中男35例，女33例，年齡40～70(平均55.3±10.0)歲，視力0.05～0.6，合并高血壓或糖尿病者13例(19%)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥40歲；(2)臨床已確診的白內(nèi)障、視網(wǎng)膜脫離、眼外傷、角膜病、斜視等患者。排除合并視神經(jīng)疾病以及伴有嚴(yán)重的全身疾病或不配合檢查者。兩組患者性別構(gòu)成、年齡、合并高血壓或糖尿病情況差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.000，P=1.000；t=-1.148，P=0.253；χ2=3.116，P=0.078)。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審批，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1血生化檢測兩組患者均于清晨空腹抽取靜脈血，由檢驗科進行Hcy、葉酸、維生素B12及血脂水平測定。各檢測指標(biāo)正常參考值：Hcy 5～15μmol/L，血漿葉酸5.7～45.4nmol/L(2.5～20ng/mL)，血漿維生素B12150～666pmol/L(200～900pg/mL)，總膽固醇(cholesterol，CHO)2.86～5.98mmol/L(110～230mg/dL)、甘油三酯(triglyceride，TG)0.22～1.21mmol/L(20～110mg/dL)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)：0.9～2.19mmol/L(35～85mg/dL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)<3.12mmol/L(120mg/dL)。

1.2.2頸動脈多普勒超聲檢查兩組患者均接受由專人操作的頸動脈多普勒超聲檢查，探頭頻率8～12MHz，待檢者于靜息狀態(tài)下取仰臥位，將一軟枕墊于頸后，頭后仰偏向?qū)?cè)顯露頸部。對頸內(nèi)動脈顱外段行縱橫切面掃描，測量頸內(nèi)動脈起始部內(nèi)-中膜厚度，觀察形態(tài)、結(jié)果和回聲強度，判斷動脈管腔有無粗糙、回聲增強及斑塊形成等。測量頸內(nèi)動脈阻力指數(shù)和最大管內(nèi)徑，當(dāng)內(nèi)-中膜厚度≥1.0mm提示增厚，局部內(nèi)-中膜厚度≥1.5mm提示斑塊形成。

1.2.3視野檢查NAION組患者由專業(yè)技師采用Humphrey視野計選擇SITA standard 30-2程序進行視野檢查，確認(rèn)視野檢查中假陰性率<20%，假陽性率<20%，固視丟失率<20%后將視野檢查結(jié)果納入本研究分析，記錄視野平均缺損(mean deviation，MD)值。

1.2.4電生理檢查NAION組患者接受由專業(yè)技師操作的視覺電生理檢查，依據(jù)國際臨床視覺電生理學(xué)會(international society for clinical electrophysiology of vision，ISCEV)推薦的刺激參數(shù)為標(biāo)準(zhǔn)，分別選取電極部位(耳垂、額頭、枕骨)進行圖形視覺誘發(fā)電位(pattern-visual evoked potential，P-VEP)的P100波幅值和峰潛時的測定。

2結(jié)果

2.1兩組患者心血管危險因素比較與對照組相比，NAION組患者Hcy、CHO、TG、LDL水平升高，維生素B12水平下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；但兩組患者HDL和葉酸水平、頸內(nèi)動脈阻力指數(shù)和內(nèi)徑差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2 NAION組患者雙眼視功能比較NAION組患者患眼和對側(cè)眼MD值、P100波幅值和P100波峰潛時比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，見表2。Pearson相關(guān)分析顯示，NAION組患者MD值與P100波振幅呈負(fù)相關(guān)(r=-0.726，P=0.012)，與P100波峰潛時呈正相關(guān)(r=0.634，P=0.034)。

2.3 NAION視野損害的危險因素分析以NAION組患者患眼MD為因變量，以Hcy、維生素B12、葉酸、TG、CHO、LDL水平、是否存在全身系統(tǒng)性疾病(高血壓、糖尿病)等作為自變量進行多元線性回歸分析，采用向后法逐個排除變量，結(jié)果顯示，Hcy、維生素B12、葉酸、TG、CHO、LDL水平以及是否存在全身疾病均不是NAION視野損害的危險因素，見表3。

3討論

已知心腦血管危險因素包括家族史、高齡、高血壓、高血脂、糖尿病、頸動脈粥樣硬化、HHcy、吸煙等[8]，上述因素容易導(dǎo)致心臟和腦缺血性疾病，但其是否與缺血性視神經(jīng)病變相關(guān)尚缺乏系統(tǒng)研究。

研究表明，50歲以上人群血漿Hcy水平升高與腦卒中和心肌梗塞等心腦血管疾病的發(fā)生相關(guān)，Hcy異常代謝除在腦部缺血性疾病的發(fā)生率高于正常人群外，缺血性視神經(jīng)病變患者的Hcy水平也高于正常人群[7]。Hcy為含硫氨基酸，由細(xì)胞內(nèi)甲硫氨酸去甲基而產(chǎn)生，其代謝需要葉酸和維生素B12的輔助。因此，體內(nèi)一旦出現(xiàn)葉酸和維生素B12的缺乏，很可能導(dǎo)致Hcy的堆積而出現(xiàn)濃度升高，并通過以下機制對血管造成損傷：(1)Hcy在金屬離子的作用下發(fā)生自發(fā)氧化，誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)從而增加一氧化氮(nitric oxide，NO)代謝和血管內(nèi)皮功能障礙；(2)自由基誘導(dǎo)血管壁增厚，導(dǎo)致平滑肌收縮，加重血管痙攣和阻塞；(3)Hcy產(chǎn)生的過氧化氫促進纖溶酶原激活物抑制劑的表達，從而促使血小板的聚集，導(dǎo)致血栓形成；(4)泡沫細(xì)胞產(chǎn)生，加速血管粥樣硬化斑塊[9]。此外，研究證明，NO具有舒張血管、抑制平滑肌細(xì)胞增殖、減少氧自由基產(chǎn)生和抑制血小板聚集等生理效應(yīng)，當(dāng)NO合成不足發(fā)生代謝障礙時，血管內(nèi)皮功能受損，HHcy可通過影響NO的合成和生物利用度導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙[10]，由于視神經(jīng)乳頭血管舒張平衡部分由NO和血管收縮介導(dǎo)，在視神經(jīng)起始部的生理血流中起重要作用[11]，因此，HHcy引起的內(nèi)皮功能障礙可能導(dǎo)致視神經(jīng)頭灌注不足和缺血。因此，控制血漿Hcy水平，低動物蛋白飲食，補充葉酸、維生素B12和維生素B6對于降低缺血性血管病的發(fā)生率具有重要意義[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，與非NAION患者相比，NAION組患者血Hcy水平升高，維生素B12水平下降，考慮到血漿HHcy誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙造成視神經(jīng)缺血，補充葉酸和維生素B12從而降低Hcy的血漿水平可以在NAION安全有效的治療中發(fā)揮一定作用。

表1 兩組患者心血管危險因素比較

表2 NAION組患眼與對側(cè)眼視野與視覺電生理指標(biāo)的比較

表3 NAION視野損害的多元線性回歸分析

高膽固醇血癥會導(dǎo)致紅細(xì)胞膜膽固醇含量和膽固醇/磷脂比值升高，影響血細(xì)胞膜的黏彈性以致變形性降低，從而加重血液的凝聚與粘滯，加之動脈管壁隨年齡增長而彈性下降，管腔狹窄，最終導(dǎo)致眼局部循環(huán)障礙加劇。血清中LDL濃度升高時，膽固醇便沉積于心腦等重要部位血管的動脈壁內(nèi)，逐漸形成動脈粥樣硬化斑塊，堵塞血管，造成管腔狹窄，影響眼局部循環(huán)。當(dāng)眼灌注壓下降時，發(fā)生血管調(diào)節(jié)障礙，可能導(dǎo)致NAION的發(fā)生[13]。NAION是一種多因素導(dǎo)致的視神經(jīng)缺血性眼病，與高血壓、糖尿病、動脈硬化和高血脂癥等密切相關(guān)[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，NAION組患者CHO、TG、LDL水平均較對照組高，推測以CHO、TG、LDL增高為主的高脂血癥在NAION的發(fā)生過程中起重要作用。

本研究分析視野損害的定量指標(biāo)為MD值，并初步探討影響其可能的危險因素，結(jié)果表明，Hcy、維生素B12、葉酸、血脂水平等均不是NAION視野損害的危險因素，分析可能與NAION是多因素疾病有關(guān)。NAION的發(fā)病是由于供應(yīng)視乳頭的睫狀后短動脈短暫無灌注或低灌注所致，依據(jù)視盤的供血來源，頸內(nèi)動脈狹窄直接影響眼血流動力學(xué)循環(huán)，其可能是除心血管因素之外，導(dǎo)致視乳頭持續(xù)低灌注從而引起慢性缺血性疾病的主要因素。在伴有眼部缺血性疾病的頸動脈狹窄患者中，缺血性視神經(jīng)病變位于首位[15]。另有文獻報道，NAION可能與頸內(nèi)動脈內(nèi)-中膜厚度增加和頸動脈粥樣硬化有關(guān)[7，16]，且頸動脈狹窄程度與眼缺血表現(xiàn)有著明顯相關(guān)性[17]，但是否伴有眼部表現(xiàn)則與側(cè)支循環(huán)的代償狀態(tài)有關(guān)[18]。本研究表明，NAION組與對照組患者頸內(nèi)動脈粥樣硬化情況和頸內(nèi)動脈阻力指數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這與以往研究結(jié)果不同[7]，考慮到糖尿病、高血壓等全身性疾病以及年齡等均為頸內(nèi)動脈狹窄和粥樣硬化的影響因素，而本研究兩組患者均衡以上影響因素，故頸動脈病變可能差異不大。

NAION視野損害在病變過程中可能呈現(xiàn)多樣化表現(xiàn)[19]，具體視野損害類型受病變范圍和病變程度的影響，并非一定呈現(xiàn)水平分界半側(cè)視野缺損。MD是反映全視網(wǎng)膜光敏感性下降程度的指標(biāo)，是代表視野損害的量化指標(biāo)。本研究納入的NAION組患者均為單眼發(fā)病，與對側(cè)健康眼相比，患眼MD值較對側(cè)健康眼更大。通過多元線性回歸分析顯示，血Hcy、維生素B12、葉酸、血脂水平及是否存在全身疾病等均不是NAION視野損害的危險因素，表明雖然心血管危險因素參與了NAION的發(fā)病，但并不影響視野損害的嚴(yán)重程度。

目前視神經(jīng)疾病的早期診斷及預(yù)后判斷的主要手段之一為視覺誘發(fā)電位，P-VEP是一項相對敏感而又可靠的客觀定量檢查方法[20]。通過特定的棋盤格翻轉(zhuǎn)模式分別刺激左/右眼，其在視覺皮層記錄的誘發(fā)點位P100波因其敏感性高、穩(wěn)定可靠及變異小，已成為分析P-VEP的唯一可靠波成分，依據(jù)測量該波潛伏期和波幅值分析和判斷視功能情況。P100潛伏期主要反映黃斑中心凹視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突的傳導(dǎo)速度。NAION患者患眼P100波峰潛時與MD值呈正相關(guān)，P100波峰的振幅與MD值呈負(fù)相關(guān)，證實誘發(fā)電位中的敏感指標(biāo)可能對NAION的早期診斷及視功能損害的判斷有臨床指導(dǎo)意義[21]，且對于無法配合視野檢查的患者，P-VEP可以代替視野檢查評價其視功能。

綜上所述，心血管危險因素中Hcy升高及高脂血癥可能與NAION的發(fā)生相關(guān)，提示臨床上需注重對NAION患者的全身管理和監(jiān)測[7]。血Hcy、維生素B12、葉酸、血脂水平及是否存在全身系統(tǒng)性疾病均不是NAION視野損害的危險因素，但MD值與P-VEP中P100波振幅和峰潛時具有相關(guān)性，提示可以通過視覺誘發(fā)電位評價NAION患者的視功能。NAION為多因素致病，本研究僅對心血管危險因素和頸動脈的超聲表現(xiàn)進行分析，不能完全排除其它因素(如夜間低血壓、小視杯、睡眠呼吸窘迫綜合征等)。此外，本研究樣本量較小，且納入的對照組患者主要為白內(nèi)障、視網(wǎng)膜脫離、眼外傷、角膜病、斜視等患者，盡管查閱現(xiàn)有文獻未發(fā)現(xiàn)上述眼病與心血管危險因素相關(guān)，但不排除對最終分析結(jié)果具有一定的影響。在今后的研究中，我們將擴大樣本量，結(jié)合光學(xué)相干斷層掃描(OCT)中視神經(jīng)纖維損傷的檢測結(jié)果等進一步分析NAION發(fā)生發(fā)展過程中影響視功能的危險因素。