喹諾酮-唑雜合體在抗腫瘤領(lǐng)域的研究進(jìn)展(一)

馬西燦，馮連順 編寫 劉明亮，郭慧元 審校

(1 西南民族大學(xué)藥學(xué)院，成都 610041；2 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所，北京 100050)

1 前言

癌癥，又稱惡性腫瘤，是控制細(xì)胞生長增殖機(jī)制失常而引起的疾病。癌癥可發(fā)生在人體的各個器官和組織包括血液，是僅次于心血管疾病的第二大致死性疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，每年約有1400萬癌癥新發(fā)病例，約900萬人死于癌癥相關(guān)疾病，占死亡總數(shù)的六分之一。癌癥每年所造成的經(jīng)濟(jì)損失高達(dá)1.16萬億美元，給各國醫(yī)療系統(tǒng)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。肺癌、乳腺癌、直腸癌、前列腺癌、胃癌和皮膚癌是臨床上最常見的癌癥，而肺癌、直腸癌、胃癌、肝癌和乳腺癌則是最致命的癌癥?？拱┧幬飳Π┌Y的治療不可或缺，但腫瘤細(xì)胞以對現(xiàn)有藥物產(chǎn)生了耐藥性。盡管多種具有全新結(jié)構(gòu)的候選物正處于臨床評價階段，有望于不久的將來為人類健康服務(wù)，但數(shù)量仍不能滿足患者的需求。因此，研發(fā)新型抗癌藥物勢在必行。

圖1 2-喹諾酮和4-喹諾酮母核

喹諾酮可分為2-喹諾酮和4-喹諾酮（圖1），廣泛存在于自然界中。喹諾酮類化合物具有抗菌、抗結(jié)核、抗瘧疾、抗人類免疫缺陷病毒、抗丙肝和抗腫瘤等多種生物活性，在新藥研發(fā)領(lǐng)域舉足輕重。上世紀(jì)80年代末，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)喹諾酮對真核II型拓?fù)洚悩?gòu)酶(拓?fù)洚悩?gòu)酶II)具有潛在的抑制活性且對腫瘤細(xì)胞系顯示出良好的活性，拉開了喹諾酮在抗腫瘤領(lǐng)域的研發(fā)序幕。研究發(fā)現(xiàn)，某些喹諾酮是潛在的微管蛋白聚合抑制劑，對多種類型的腫瘤細(xì)胞具有良好的選擇性，極大的激發(fā)了科學(xué)家的研發(fā)熱情。經(jīng)過科學(xué)家的不懈努力，目前多個喹諾酮類化合物如 voreloxin、AT-3639和quarfloxin（圖2）已用于臨床治療各種癌癥或正處于臨床評價階段。

將兩個或多個藥效團(tuán)嵌入到一個分子中的雜合體策略具有克服耐藥性和增強(qiáng)生物活性等諸多優(yōu)點(diǎn)，是當(dāng)今藥物化學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。多個喹諾酮雜合體如Ro 23-9424和MCB3837（圖2）等目前正處于臨床評價階段，有望于不久的將來為人類健康服務(wù)。顯然，將喹諾酮與其它具有抗腫瘤活性的藥效團(tuán)雜合是獲得對藥敏型和耐藥型腫瘤均有效的新型抗癌藥物的有效途徑。

唑包括吡唑、咪唑、三氮唑、四氮唑、噁唑、噻唑、噁二唑和噻二唑等，具有多種生物活性，是一類極為重要的含氮雜環(huán)化合物。某些唑類化合物如來曲唑已在臨床上用于癌癥的治療，故將喹諾酮與唑雜合可能會進(jìn)一步提高此類化合物的抗腫瘤活性。

圖2 voreloxin, AT-3639, quarf l oxin, Ro 23-9424和MCB3837的化學(xué)結(jié)構(gòu)

近30年來，科學(xué)家設(shè)計(jì)合成并評價了多個系列喹諾酮-唑雜合體的抗腫瘤活性，其中的某些雜合體具有良好的體內(nèi)外活性。本文將重點(diǎn)介紹近年來喹諾酮-唑雜合體在抗腫瘤領(lǐng)域的研究進(jìn)展，并總結(jié)構(gòu)-效關(guān)系(SAR)，為更合理的設(shè)計(jì)此類雜合體提供理論基礎(chǔ)。

2 喹諾酮-四氮唑/三氮唑雜合體

對環(huán)丙沙星-四氮唑雜合體1（圖3）和吡哌酸-四氮唑雜合體2的體外抗SiHa、MDAMB-231和PANC-1腫瘤細(xì)胞系活性評價結(jié)果顯示，除雜合體2g外，所有雜合體的50%生長抑制所需的藥物濃度(GI50)為0.06～2 μmol/L。其中，5個雜合體對SiHa、11個雜合體對MDA-MB-231和1個雜合體對PANC-1腫瘤細(xì)胞系的活性優(yōu)于對照藥他莫昔芬(GI50: 0.24, 0.12和0.15 μmol/L)。SAR顯示吡哌酸-四氮唑雜合體2的活性普遍優(yōu)于環(huán)丙沙星-四氮唑雜合體1。四氮唑N-1位的取代基對抗腫瘤活性有顯著影響，且芐基和(取代)苯基優(yōu)于乙基。向苯基引入4-溴或2,3,4-三氟取代基對活性有利，而4-三氟甲基對活性不利。其中，4個雜合體1c、1d、2c和2f對SiHa和MDA-MD-231腫瘤細(xì)胞系具有良好的活性，GI50≤ 0.1 μmol/L，與他莫昔芬相當(dāng)。而吡哌酸-四氮唑雜合體2d (GI50: 0.08, 0.22和0.07 μmol/L)對所測的SiHa、MDAMB-231和PANC-1腫瘤細(xì)胞系具有廣譜活性，略優(yōu)于他莫昔芬，值得進(jìn)一步研究。

2-喹諾酮-四氮唑雜合體3在濃度為100 nmol/L時對MCF-7腫瘤細(xì)胞系具有優(yōu)秀的抗遷移活性。在小鼠體內(nèi)模型中，將雜合體3與阿霉素或依托泊苷聯(lián)合給藥時將提高阿霉素或依托泊苷的體內(nèi)活性，提示雜合體3與阿霉素或依托泊苷具有協(xié)同作用。

左氧氟沙星-1,2,3-三氮唑雜合體4和5對A549、HepG2、MCF-7、PC-3和HeLa腫瘤細(xì)胞系的半抑制濃度(IC50)分別為7.8～16.5 μmol/L和0.3～12.8 μmol/L，遠(yuǎn)優(yōu)于母藥左氧氟沙星(IC50: 64.2～＞100 μmol/L)。不僅如此，這類雜合體(IC50: ＞100 μmol/L)對健康MCF-10A細(xì)胞無毒，而對照藥伏立諾他(IC50: 25.2 μmol/L)則顯示出一定的毒性。SAR研究結(jié)果表明，含有羥肟酸結(jié)構(gòu)片段的雜合體5的活性優(yōu)于相應(yīng)的羧酸衍生物4，這可部分歸因于雜合體5可同時抑制組蛋白去乙?；?IC50: 0.021～0.85 μmol/L)和微管蛋白聚合酶(IC50: 1.79～6.36 μmol/L)所致。酰胺(X = NH)雜合體的活性優(yōu)于相應(yīng)的酯(X = O)，且7個碳(n = 6)的羥肟酸和羧酸結(jié)構(gòu)單元優(yōu)于6個碳 (n = 5)和8個碳(n = 7)。雜合體5e (IC50: 0.3～4.9 μmol/L)對所測所有腫瘤細(xì)胞系的活性均優(yōu)于伏立諾他(IC50: 2.9～6.4 μmol/L)，可作為先導(dǎo)物進(jìn)一步優(yōu)化。

SAR顯示，向喹諾酮-1,2,3-三氮唑雜合體6 (IC50:13.10～88.37 μmol/L)的R1和R2位引入鹵素如氟和氯可增強(qiáng)抗HepG2、HT29和HL60腫瘤細(xì)胞系活性，而向 R1和R2位引入甲基或向R2位引入硝基將會導(dǎo)致活性降低。其中，代表物6c (IC50: 13.61～66.03 μmol/L)和6e (IC50: 13.10～70.19 μmol/L)具有中等到優(yōu)秀的抗HepG2、A549、Hela、HT29和HL60腫瘤細(xì)胞系活性，且對HepG2、HT29和HL60腫瘤細(xì)胞系的活性優(yōu)于順鉑(IC50: 12.02, 21.03和43.34 μmol/L)，可作為先導(dǎo)物進(jìn)一步優(yōu)化。

喹諾酮-1,2,3-三氮唑雜合體7 (IC50: ＞10 μmol/L)對A549、Hela、HCT-116和PANC1腫瘤細(xì)胞系的活性較弱，明顯弱于對照藥他莫昔芬。三氮唑并氟喹諾酮8對所測HT29、HCT116、SW620和SW480腫瘤細(xì)胞系的IC50為105.9～608.4 μmol/L，遠(yuǎn)遜于順鉑(IC50: 1.3～38.0 μmol/L)。

圖3 喹諾酮-四氮唑雜合體1～3和喹諾酮-三氮唑雜合體4～14的化學(xué)結(jié)構(gòu)

氧氟沙星-1,2,4-雜合體9 (IC50: 9.4～50.2 μmol/L)、氧氟沙星-1,2,4-三氮唑-5(4H)-硫酮雜合體10(IC50: 0.14～17.6 μmol/L)和培氟沙星-1,2,4-三氮唑雜合體11 (IC50: 5.8～63.4 μmol/L)對L1210、HL60和CHO腫瘤細(xì)胞系具有中等到良好的活性。SAR顯示，1,2,4-三氮唑-5(4H)-硫酮雜合體10對所有所測腫瘤細(xì)胞系的活性高于相應(yīng)的1,2,4-三氮唑雜合體9和11，提示硫酮結(jié)構(gòu)片段的引入可改善活性?；钚宰罡叩碾s合體10c對L1210、HL60和CHO腫瘤細(xì)胞系的MIC分別為6.8、0.14和1.7 μmol/L，值得進(jìn)一步研究。

喹諾酮-1,2,4-三氮唑雜合體12 (IC50: 43.3和20.4 μg/mL)對PC3和DU-145腫瘤細(xì)胞系的活性遠(yuǎn)遜于對照藥阿霉素(IC50: 0.4 μg/mL)，而 2-喹諾酮-1,2,3-三氮唑雜合體13 (IC50: 75.55～181.48 μmol/L)具有弱到中等強(qiáng)度的抗MCF-7、MCF-7/ADR、SW-1990、SMMC-7721和HUVECs腫瘤細(xì)胞系活性，對SW-1990、SMMC-7721和HUVECs腫瘤細(xì)胞系的抑制活性弱于對照藥小檗堿(IC50: 18.34～65.6 μmol/L)。

5-氨基喹諾酮-1,2,3-三氮唑雜合體14對KB、L1210、SW403、MCF7和OVCAR3腫瘤細(xì)胞系具有極為優(yōu)秀的活性，半數(shù)中毒劑量(TD50)低至＜1～89 ng/mL，對除SW403之外的腫瘤細(xì)胞系的活性是阿霉素(TD50: 14～98 ng/mL)的≥4.6倍。雜合體 14對正常人胚二倍體肺細(xì)胞WI38 (TD50: 7.45 μg/mL)的毒性較低，但對正常人胚二倍體肺細(xì)胞MRC5 (TD50: 33 ng/mL)的毒性較高。在小鼠淋巴腫瘤模型中，即使雜合體14的給藥劑量10 mg/kg時僅可減輕13.1%的腫瘤質(zhì)量，不具備進(jìn)一步研究價值。

3 喹諾酮-苯并咪唑/苯并噁唑/苯并噻唑/咪唑雜合體

對31個氟喹諾酮-苯并咪唑/苯并噁唑/苯并噻唑雜合體15（圖4）的體外抗KB、A2780和Bel7402腫瘤細(xì)胞系的活性評價結(jié)果表明，其中的12個雜合體15a-l對所測的3株腫瘤細(xì)胞的IC50低至亞微摩爾級。作者進(jìn)一步測定了雜合體15a-l對12株人腫瘤細(xì)胞系(Hela、HT-29、AGS、MCF-7、MDA-MB-261、A549、HepG2、Hep3B、PC-3、U937、THP-1和K562)的抑制活性，發(fā)現(xiàn)雜合體15c-e (IC50: 0.2～8.2 μmol/L)對所測所有腫瘤細(xì)胞系均具有潛在的活性，但弱于喜樹堿(IC50: 0.02～1.7 μmol/L)和托泊替康(IC50: 0.3～2.0 μmol/L)。代表物15e對所測腫瘤細(xì)胞系的IC50為0.2～5.5 μmol/L，可在濃度為5 μmol/L時長時間(14天)抑制HT-29人大腸腺癌細(xì)胞。雜合體15e對拓?fù)洚悩?gòu)酶I具有良好的抑制活性，其可在細(xì)胞水平上抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I蛋白表達(dá)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，與雜合體15e所作用的拓?fù)洚悩?gòu)酶I解離復(fù)合體DNA序列異于喜樹堿。在注射HT-29移植瘤的裸鼠模型中，雜合體15e可分別抑制52% (75 mg/d/kg組)和65%(150 mg/d/kg組)腫瘤生長，且未發(fā)現(xiàn)小鼠死亡和體重的改變。極廣的抗腫瘤譜、優(yōu)秀的體內(nèi)外抗腫瘤活性加之良好的安全性，使得雜合體15e極具進(jìn)一步開發(fā)的潛力。

依諾沙星-苯并咪唑雜合體LZ-106 (16)在細(xì)胞水平和裸鼠模型中對非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)均顯示出極高的活性。作用機(jī)制研究結(jié)果表明，LZ-106可通過線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激凋亡通路誘導(dǎo)NSCLC凋亡。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，LZ-106可顯著的誘導(dǎo)活性氧過度生產(chǎn)和DNA損傷應(yīng)答，而DNA損傷應(yīng)答和凋亡可在活性氧清除劑N-乙酰半胱氨酸存在的條件下有所降低，提示活性氧依賴性的DNA損傷應(yīng)答也是LZ-106誘導(dǎo)凋亡的作用機(jī)制之一。

蛋白激酶B α和核因子活化B細(xì)胞κ輕鏈增強(qiáng)子(NF-κB)在不同腫瘤細(xì)胞中往往被上調(diào)節(jié)，故二者均是抗腫瘤藥物潛在的作用靶點(diǎn)。2-喹諾酮-苯并咪唑雜合體17對蛋白激酶B (α, β和γ)和NF-κB的抑制蛋白(α和β)具有潛在的抑制活性，IC50為1.64～44.46 μmol/L。SAR顯示：1)向2-喹諾酮母核的N-1位引入甲基將導(dǎo)致活性的降低；2)R2位點(diǎn)可容忍氯、溴和甲基；3)向苯并噻唑的C-5位(R4)引入氟和溴可提高抗腫瘤活性，而甲基和二氟取代基對活性不利。雜合體17a (IC50: 1.90～6.49 μmol/L)不僅對蛋白激酶B (α, β和γ)和NF-κB的抑制蛋白(α和β)具有良好的抑制活性，對包括鞘氨醇激酶(1和2)、貓科肉瘤癌基因和極光激酶B在內(nèi)的所有所測激酶均顯示出優(yōu)秀的抑制活性，IC50在微摩爾水平。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，雜合體17a 具有良好的血漿和微粒體代謝穩(wěn)定性，且在裸鼠體內(nèi)模型中該化合物(口服給藥, 每周2次, 劑量為10和25 mg/kg)可顯著地抑制體內(nèi)腫瘤生長。

2-喹諾酮-苯并咪唑雜合體18對MCF-7、SKBR-3、MDA-MB-231和HCT116 腫瘤細(xì)胞系抑制活性極高，IC50為0.03831～0.1167 μmol/L，但對HepG2、HeLa、Wi38和HaCaT的活性較弱，IC50僅為34.87～＞100 μmol/L。對2-喹諾酮-苯并咪唑雜合體19的SAR研究結(jié)果顯示，苯并咪唑上的取代基(R1位)對活性有顯著影響，且氯＞溴＞氟，而向2-喹諾酮母核C-6位引入甲基和甲氧基對活性不利。雜合體19a-g具有廣譜抗腫瘤活性，對HepG2、SKOV-3、NCI-H460和BEL-7404腫瘤細(xì)胞系的IC50為8.45～30.36 μmol/L，優(yōu)于5-氟尿嘧啶(IC50: 26.34～45.44 μmol/L)。代表物19b (IC50: 8.45～16.54 μmol/L)對所有所測腫瘤細(xì)胞系的活性是順鉑(IC50: 10.12～20.36 μmol/L)和5-氟尿嘧啶的～1.2和＞2倍。所有雜合體(IC50: ＞100 μmol/L)對人正常肝細(xì)胞HL-7702 未顯示出體外毒性，且在昆明小鼠體內(nèi)模型中，雜合體19b和19g在給藥劑量為50 mg/kg時未表現(xiàn)出明顯的毒性，提示這類雜合體安全性良好。在NCI-460腫瘤小鼠體內(nèi)模型中，雜合體19b在給藥劑量為25 mg/kg和50 mg/kg時，體內(nèi)NCI-460腫瘤細(xì)胞的增殖率(T/C)分別為40.6%和30.7%，弱于順鉑(給藥劑量為2 mg/kg時T/C為29.9%)。雜合體19b在給藥劑量為50 mg/kg時可抑制體內(nèi)66.9%的腫瘤細(xì)胞生長，優(yōu)于順鉑(63.2%)。雜合體19g在給藥劑量為25 mg/kg和50 mg/kg時，體內(nèi)NCI-460腫瘤細(xì)胞的T/C分別為48.8%和38.1%，對腫瘤細(xì)胞的抑制率分別為46.2%和55.1%。在BEL-7402腫瘤小鼠體內(nèi)模型中， 雜合體19g在給藥劑量為25 mg/kg和50 mg/kg時對腫瘤細(xì)胞均有明顯的抑制作用，抑制率分別為41.2%和44.9%，優(yōu)于5-氟尿嘧啶(給藥劑量為25 mg/kg時的抑制率為34.5%)。作用機(jī)制研究結(jié)果顯示，雜合體19b和19g可能通過調(diào)控凋亡蛋白表達(dá)水平、胞內(nèi)鈣離子釋放和活性氧促使腫瘤細(xì)胞凋亡。在細(xì)胞的生命周期中，二者可阻滯G2/M期。值得一提的是，在小鼠體內(nèi)模型中，小鼠的體重沒有發(fā)生大的變化且未發(fā)生任何副作用。顯然，雜合體19b和19g可作為候選物進(jìn)一步開發(fā)。喹諾酮-咪唑雜合體如20也具有潛在的抗腫瘤活性，但弱于對照藥。

圖4 喹諾酮-苯并咪唑、喹諾酮-苯并噁唑、喹諾酮-苯并噻唑和喹諾酮-咪唑雜合體15～20的化學(xué)結(jié)構(gòu)

4 喹諾酮-噻唑/-吡唑/-噁唑雜合體和硒二唑并喹諾酮

幾乎所有喹諾酮-噻唑-金剛烷雜合體21（圖5）對所測所有腫瘤細(xì)胞系均無活性，而2-喹諾酮-苯并噁唑22a (IC50: 26.7和35.7 nmol/L)和2-喹諾酮-苯并噻唑22b (IC50: 74.8和61.6 nmol/L)對MCF-7和HCT-116腫瘤細(xì)胞均具有極高的活性，但弱于阿霉素(IC50: 8.4和8.8 nmol/L)。喹諾酮-噻唑雜合體23a,b、喹諾酮-苯并噻唑雜合體23c-e 和喹諾酮-吡唑雜合體23f,g對NCIH460、HCT116和U251腫瘤細(xì)胞系具有潛在的活性，IC50為0.6～16 μmol/L。SAR顯示，苯并噻唑雜合體的活性優(yōu)于相應(yīng)的噻唑雜合體。向噻唑結(jié)構(gòu)片段引入甲基可大幅提高活性(23a和23b的IC50分別為5～16和2.43～2.9 μmol/L)，而苯并噻唑或吡唑引入氟或甲氧基則會導(dǎo)致活性降低。其中，雜合體23c(IC50: 0.6～1 μmol/L)的活性最高，優(yōu)于伏立諾他(IC50:1～2 μmol/L)。喹諾酮-吡唑雜合體24 (IC50: 0.16～0.3 μmol/L)抗EAC腫瘤細(xì)胞活性優(yōu)于5-氟尿嘧啶(IC50:0.54 μmol/L)，但不含吡唑結(jié)構(gòu)單元的衍生物活性更高，提示吡唑片段的引入對活性不利。2-喹諾酮-吡唑雜合體25a-f、2-喹諾酮-噁唑雜合體25g和環(huán)丙沙星-1,3,4-噻二唑雜合體26也具有潛在的抗腫瘤活性，但普遍較弱。

左氧氟沙星-噻二唑雜合體28 (IC50: 0.019～0.127 μmol/L)和29 (IC50: 0.046～0.203 μmol/L)對組蛋白去乙酰化酶的抑制活性與伏立諾他(IC50: 0.012-0.044 μmol/L)相當(dāng)，且遠(yuǎn)優(yōu)于左氧氟沙星-噻二唑雜合體27 (IC50: 1.1～14.3 μmol/L)，提示末端的羧基對活性不利。所有雜合體不僅對SW620、MGC-803、PC-3、NCIH460、MCF-7和HepG2腫瘤細(xì)胞系均具有潛在的活性，IC50為0.6～15.9 μmol/L, 而且對正常GES-1細(xì)胞的細(xì)胞毒性極低(IC50: ≥81.5 μmol/L)，安全性良好。SAR顯示，連接子的碳鏈長度與活性息息相關(guān)，且n= 6活性最高。雜合體的抗腫瘤細(xì)胞活性與抑組蛋白去乙?；富钚砸恢?，且活性順序?yàn)?8 ＞ 29 ＞ 27。其中，代表物28d (IC50: 0.6～3.1 μmol/L)對所測所有腫瘤細(xì)胞系的活性優(yōu)于伏立諾他(IC50: 1.7～6.4 μmol/L)，且對正常GES-1細(xì)胞的細(xì)胞(IC50: ＞100 μmol/L)無毒，值得進(jìn)一步研究。

硒二唑并喹諾酮30和31對HeLa和L1210僅顯示出較弱的活性，其中，化合物30h (IC50: ≤100 μmol/L)對所測腫瘤細(xì)胞系的活性最高，且對正常人成纖維細(xì)胞BHNF-1無毒。

5 喹諾酮-二唑雜合體

培氟沙星-/氧氟沙星-/環(huán)丙沙星-噻唑并[3,2-b][1,2,4]三氮唑雜合體32～34（圖6）(IC50: 3.6～56.8 μmol/L)對所測SMMC-7721、L1210、HL60、Hep-3B和Capan-1腫瘤細(xì)胞系具有潛在的活性，且均優(yōu)于母藥培氟沙星、氧氟沙星和環(huán)丙沙星(IC50: ＞100 μmol/L)。SAR顯示氟喹諾酮母核對活性有顯著影響，且氧氟沙星和環(huán)丙沙星對活性的貢獻(xiàn)高于培氟沙星。氫鍵供體羥基和鹵素氟可提高活性，且單甲氧基雜合體33b (IC50: 26.7～35.7 μmol/L)的活性優(yōu)于二甲氧基衍生物33g (IC50: 35.7～53.6 μmol/L)，提示甲氧基的個數(shù)對活性有影響。雜合體34g (IC50: 3.6～7.6 μmol/L)對HL60、Hep-3B和Capan-1腫瘤細(xì)胞系的活性略弱于阿霉素(IC50: 1.8～3.5 μmol/L)，可作為先導(dǎo)物進(jìn)一步優(yōu)化。

圖5 喹諾酮-噻唑/-吡唑/-噁唑雜合體和硒二唑并喹諾酮21～31的化學(xué)結(jié)構(gòu)

培氟沙星-1,2,4-三氮唑-噁二唑雜合體35 (IC50:3.8～35.2 μmol/L)和36 (IC50: 1.5～24.5 μmol/L)對SMMC-7721、L1210、HL60、Hep-3B和Capan-1腫瘤細(xì)胞系也顯示出潛在的活性。SAR研究結(jié)果表明，苯環(huán)上連有2-甲氧基和4-氟時對活性有利。其中，代表物36i (IC50: 1.5～5.2 μmol/L)對SMMC-7721、L1210和HL60細(xì)胞系的活性優(yōu)于阿霉素(IC50: 1.2～2.6 μmol/L)。氧氟沙星-二噁二唑雜合體37 (IC50: 5.7～24.7 μmol/L)和38 (IC50: 2.4～32.4 μmol/L)對SMMC-7721、L1210、HL60和CHO腫瘤細(xì)胞系的活性弱于相應(yīng)的氫碘酸鹽(IC50: 3.0～18.4和1.1～18.3 μmol/L)。其中，雜合體38b的氫碘酸鹽(IC50: 1.1～2.8 μmol/L)對L1210、HL60和CHO腫瘤細(xì)胞系的活性最高，可作為先導(dǎo)物進(jìn)一步優(yōu)化。

對環(huán)丙沙星-噻唑并[1,2,4]三氮唑酮雜合體39（圖7）的SAR研究結(jié)果表明，向苯環(huán)的間位和對位引入羧酸、羧酸甲脂和磺酰胺(雜合體39i-n和39q,r的IC50為0.3～8.4 μmol/L)比引入甲氧基、硝基、甲基、氰基、氯和溴(IC50: ＞10 μmol/L)對抗Hep-3B、Capan-1和HL60腫瘤細(xì)胞系活性有利。雜合體39q對Hep-3B、Capan-1和HL60腫瘤細(xì)胞系的IC50分別為0.7、0.3和1.5 μmol/L，是對照藥阿霉素(IC50: 2.6, 1.7和3.5 μmol/L)的2.3～5.6倍，極具進(jìn)一步開發(fā)前景。

6 喹諾酮-三氮唑酮/-噻唑啉酮/-吡唑啉/-噁唑啉雜合體

對31個2-喹諾酮-噻唑啉-4-酮雜合體40（圖7）的體外抗BT-549和HeLa細(xì)胞系活性評價結(jié)果表明，這類雜合體在濃度為100 mg/mL時對所測腫瘤細(xì)胞的抑制率為14.231～83.762%，弱于順鉑(96.873%和98.264%)。其中，活性最高的雜合體40a,b(63.163～83.762%)進(jìn)一步測定了其抗BT-549、HeLa、COLO-205和ACHN腫瘤細(xì)胞系的IC50。結(jié)果表明，二者對所測腫瘤細(xì)胞系的IC50為 20.737～78.861 μmol/L，對BT-549和HeLa的活性弱于順鉑(IC50: 6.937和2.870 μmol/L)，對COLO-205和ACHN的活性弱于5-氟尿嘧啶(IC50: 4.562和9.784 μmol/L)。在小鼠體內(nèi)模型中，與安慰劑組(平均存活時間為18.16d)相比，雜合體40a,b (平均存活時間分別為29.16和32.16d)可極大地延長小鼠的存活時間，但略弱于順鉑(平均存活時間為38.5d)。

圖6 喹諾酮-二唑雜合體32～38的化學(xué)結(jié)構(gòu)

圖7 喹諾酮-三氮唑酮/-噻唑啉酮/-吡唑啉/-噁唑啉雜合體39～45的化學(xué)結(jié)構(gòu)

喹諾酮-噁唑啉酮雜合體41和42在濃度為10 μmol/L對所測細(xì)胞系未顯示出任何毒性。喹諾酮-吡唑啉和喹諾酮-噁唑啉雜合體43～45對HeLa、HCT 116和HCT-8腫瘤細(xì)胞系具有潛在的活性，且活性順序?yàn)?3 ＞ 45 ＞ 44。對喹諾酮-吡唑啉雜合體43而言，R1位為苯基比甲基對活性有利，R3位為甲氧基最優(yōu)。代表物 43g (IC50: 2.4, 2.2和5.6 μmol/L)對所測HeLa、HCT 116和HCT-8腫瘤細(xì)胞系的活性優(yōu)于阿霉素(IC50:6.3, 8.7和7.2 μmol/L)，值得進(jìn)一步研究。

7 結(jié)束語

癌癥是僅次于心血管疾病的第二大致死性疾病?？拱┧幬飳Π┌Y的治療不可或缺，但腫瘤細(xì)胞以對現(xiàn)有藥物產(chǎn)生了耐藥性，研發(fā)新型抗癌藥物勢在必行。喹諾酮和唑類化合物均具有潛在的抗腫瘤活性，其中的某些產(chǎn)品已用于臨床治療各種癌癥。顯然，將喹諾酮和唑雜合到一個分子中可能會獲得對藥敏型和耐藥型癌癥均有效地候選物，如雜合體15e、17a、19b和19g等具有良好的體內(nèi)外抗腫瘤活性和安全性，值得深入研究。

本文綜述了近年來喹諾酮-唑雜合體包括喹諾酮-四氮唑、喹諾酮-三氮唑、喹諾酮-苯并咪唑、喹諾酮-苯并惡唑、喹諾酮-苯并噻唑、喹諾酮-咪唑、喹諾酮-噻唑、喹諾酮-噁唑、喹諾酮-噻二唑、喹諾酮-硒二唑、喹諾酮-二唑、喹諾酮-三氮唑酮、喹諾酮-噻唑啉酮、喹諾酮-吡唑啉酮和喹諾酮-噁唑啉酮在抗腫瘤領(lǐng)域的研究進(jìn)展。本文還總結(jié)了喹諾酮-唑雜合體的抗腫瘤構(gòu)-效關(guān)系，為更合理的設(shè)計(jì)此類雜合體提供理論基礎(chǔ)。