多重耐藥菌導(dǎo)致呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的危險(xiǎn)因素及病原菌分析

韓靜靜，曹霞，周晨亮，徐亞青，成于珈，鄧敏

(1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院醫(yī)院感染預(yù)防與控制辦公室，武漢 430060；2.武漢大學(xué)人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，武漢 430060；3.武漢大學(xué)人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，武漢 430060；4.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院藥劑科，武漢 430022)

醫(yī)院獲得性肺炎(hospital-acquired pneumonia，HAP)與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)是我國(guó)最常見的醫(yī)院獲得性感染，診斷和治療較為困難，病死率高。VAP指氣管插管或氣管切開患者，接受機(jī)械通氣48 h后發(fā)生的肺炎以及機(jī)械通氣撤機(jī)、拔管后48 h內(nèi)出現(xiàn)的肺炎[1]，VAP發(fā)病率為9.7%～48.4%，或(1.3～28.9)例/1000機(jī)械通氣日，全因死亡率為21.2%～43.2%，多重耐藥(multi-drug resistance，MDR)菌引起者歸因病死率高達(dá)38.9%～60%[2]。2016年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)和胸科學(xué)會(huì)聯(lián)合發(fā)布《成人醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的處理臨床實(shí)踐指南》[1]，2018年我國(guó)制定《中國(guó)成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機(jī)相關(guān)肺炎診斷和治療指南(2018版)》[2]，均推薦醫(yī)師及早送檢并通過評(píng)估患者發(fā)生多重耐藥菌感染的風(fēng)險(xiǎn)合理經(jīng)驗(yàn)用藥，優(yōu)化抗菌藥物的選擇。其中，MDR菌指對(duì)通常敏感的常用≥3類抗菌藥物同時(shí)呈現(xiàn)耐藥的細(xì)菌[3]。我國(guó)HAP/VAP常見的病原菌包括鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌及大腸埃希菌等[1]。但了解當(dāng)?shù)蒯t(yī)院的病原學(xué)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)更為重要，在經(jīng)驗(yàn)性治療時(shí)應(yīng)根據(jù)及時(shí)更新的本地區(qū)、本醫(yī)院甚至特定科室的細(xì)菌耐藥特點(diǎn)針對(duì)性選擇抗菌藥物。不同科室面臨的MDR菌感染的主要危險(xiǎn)因素也不同。武漢大學(xué)人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科已開展目標(biāo)性監(jiān)測(cè)多年，以神經(jīng)外科患者居多，分析該科室MDR-VAP主要危險(xiǎn)因素和病原學(xué)特點(diǎn)，旨在針對(duì)性地加強(qiáng)該科MDR-VAP感染風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，更好地指導(dǎo)VAP患者抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)使用。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 2016年9月—2018年3月在武漢大學(xué)人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科住院的、呼吸道標(biāo)本細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性的臨床和病原學(xué)結(jié)果確診為VAP患者作為研究對(duì)象，共78例。

1.2方法 收集患者病歷資料，記錄患者年齡、性別、住院天數(shù)、機(jī)械通氣情況、感染類型、入院時(shí)急性生理與慢性健康評(píng)分(APACHE)Ⅱ評(píng)分、從其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)轉(zhuǎn)入情況、近期住院時(shí)間、近期接受抗菌藥物治療、病情危重及合并感染性休克情況、發(fā)生VAP前是否有急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、接受連續(xù)性腎臟替代療法(CRRT)情況等。

1.3診斷標(biāo)準(zhǔn) VAP臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：胸部X線或CT顯示新出現(xiàn)或進(jìn)展性的浸潤(rùn)、實(shí)變、磨玻璃影，同時(shí)下列3個(gè)臨床癥狀中兩個(gè)或以上，可建立臨床診斷：①發(fā)熱，體溫>38 ℃；②膿性氣道分泌物；③外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)>10×109·L-1或<4×109·L-1。臨床標(biāo)準(zhǔn)是開始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療的標(biāo)準(zhǔn)?；颊呓?jīng)驗(yàn)性使用抗菌藥物前，留取標(biāo)本行病原學(xué)檢查。在臨床診斷的基礎(chǔ)上，若同時(shí)滿足以下任一項(xiàng)，可作為確定致病菌的依據(jù)：①合格的下呼吸道分泌物(中性粒細(xì)胞數(shù)>25個(gè)/低倍鏡視野，上皮細(xì)胞數(shù)<10個(gè)/低倍鏡視野，或二者比值>2.5：1)、經(jīng)支氣管鏡防污染毛刷、支氣管肺泡灌洗液、肺組織或無菌體液培養(yǎng)出病原菌，且與臨床表現(xiàn)相符。②肺組織標(biāo)本病理學(xué)、細(xì)胞病理學(xué)或直接鏡檢見到真菌并有組織損害的相關(guān)證據(jù)。MDR診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2010年美國(guó)、瑞典等制定的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)耐藥菌MDR、XDR、PDR的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化定義專家建議(草案)》[4]。

1.4標(biāo)本采集及細(xì)菌培養(yǎng)、鑒定和藥敏 氣管插管或切開患者采用一次性無菌集痰管采痰。標(biāo)本2 h內(nèi)送檢，下呼吸道標(biāo)本在接種前行細(xì)胞學(xué)篩選，即痰涂片光鏡檢查每低倍視野鱗狀上皮細(xì)胞<10個(gè)、白細(xì)胞>25個(gè)或鱗狀上皮細(xì)胞：白細(xì)胞比值<1：2.5為合格標(biāo)本。按《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》第3版進(jìn)行微生物培養(yǎng)、分離、鑒定，應(yīng)用世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的K-B紙片擴(kuò)散法或MIC法做藥敏試驗(yàn)，均按美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)(CLSI)2012標(biāo)準(zhǔn)判斷結(jié)果。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，同時(shí)進(jìn)行單因素分析和逐步條件logistic多因素回歸分析，計(jì)算各危險(xiǎn)因素OR值及95%置信區(qū)間(CI)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1臨床資料 2016年9月—2018年3月，目標(biāo)性監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)重癥醫(yī)學(xué)科VAP患者78例，其中男50例，女28例，年齡19～82歲，平均年齡55歲，病種構(gòu)成：顱腦外傷23例，腦卒中26例，肺部感染8例，腦部占位性病變6例，心血管意外4例，多發(fā)骨折3例，其他8例。其中由MDR引起者41例(52.56%)。分為MDR-VAP組41例和非MDR-VAP組37例。MDR-VAP組男27例，女14例，年齡(57.4±11.9)歲，非MDR-VAP組男23例，女14例，年齡(51.3±14.4)歲，兩組性別組成，年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.734，0.36)。

2.2MDR-VAP危險(xiǎn)因素的單因素分析 將可能影響MDR-VAP發(fā)病的7項(xiàng)因素[1-2]進(jìn)行單因素分析，發(fā)現(xiàn)4項(xiàng)在MDR-VAP組和非MDR-VAP組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：直接從其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)轉(zhuǎn)入、近期ICU住院時(shí)間≥5 d、近90 d接受第3 和第4代頭孢菌素、含酶抑制劑類復(fù)合制劑和碳青霉烯類等抗菌藥物治療、危重合并感染性休克，見表1。

表1 重癥醫(yī)學(xué)科中MDR菌致VAP的危險(xiǎn)因素與發(fā)生率

2.3MDR-VAP危險(xiǎn)因素的多因素分析 將單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行Logistic分析，篩選出MDR-VAP的危險(xiǎn)因素有：直接從其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)轉(zhuǎn)入、近90 d接受第3和第4代頭孢菌素、含酶抑制劑類復(fù)合制劑和碳青霉烯類等抗菌藥物治療、危重合并感染性休克、近期ICU住院時(shí)間≥5 d，OR值分別為36.50，24.55，12.32，12.22。見表2。

表2 干預(yù)后MDR-VAP高危因素的Logistic回歸

2.4VAP病原菌分析 2016年9月—2018年3月，從78例VAP患者中共分離出病原菌121株，其中多重耐藥菌84株，占69.42%，以鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌等為主，見表3。導(dǎo)致VAP的主要病原菌中鮑曼不動(dòng)桿菌以耐藥菌為主，而肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌等是耐藥菌還是非耐藥菌均有可能，嗜麥芽窄食單胞菌以非耐藥為主。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，該院ICU內(nèi)VAP患者由MDR引起者多見，占52.56%。通過針對(duì)性地對(duì)ICU引起MDR-VAP的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，可以在病原學(xué)結(jié)果出來前較好地根據(jù)耐藥風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度及時(shí)啟動(dòng)經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，實(shí)現(xiàn)抗菌藥物的合理使用、提高療效，并遏制細(xì)菌耐藥產(chǎn)生[5]。

研究發(fā)現(xiàn)，只有在疾病早期給予合理的抗菌藥物治療才能提高VAP患者的存活率；若微生物檢驗(yàn)結(jié)果提示初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療不合理，即使再根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整抗菌藥物亦不能改善預(yù)后[6]。因此，根據(jù)MDR感染風(fēng)險(xiǎn)盡早選擇窄譜或廣譜抗菌藥物非常重要。經(jīng)驗(yàn)用藥時(shí)確定可能的病原體及評(píng)估病原體是否耐藥非常重要。應(yīng)針對(duì)性地對(duì)所監(jiān)測(cè)科室MDR-VAP進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，找出影響其發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]，以指導(dǎo)經(jīng)驗(yàn)性治療，并要盡可能根據(jù)連續(xù)的臨床評(píng)價(jià)和微生物學(xué)數(shù)據(jù)考慮降階梯治療。本研究顯示，在臨床確診為VAP、病原學(xué)結(jié)果未出來前，若根據(jù)患者的基礎(chǔ)疾病特點(diǎn)、影像學(xué)表現(xiàn)、炎癥指標(biāo)等考慮為鮑曼不動(dòng)桿菌感染則主要是多重耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌，若考慮為肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌感染，則為多重耐藥菌或非多重耐藥菌的可能均較大，此時(shí)再進(jìn)一步評(píng)價(jià)患者是否有多重耐藥菌引起的VAP的高危因素就顯得非常重要。該研究發(fā)現(xiàn)該科MDR-VAP的獨(dú)立發(fā)病危險(xiǎn)因素有4項(xiàng)：直接從其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)轉(zhuǎn)入、近90 d接受第3和第4代頭孢菌素、含酶抑制劑類復(fù)合制劑和碳青霉烯類等抗菌藥物治療、危重合并感染性休克、ICU住院時(shí)間≥5 d。這可能與該院重癥醫(yī)學(xué)科收治患者的特點(diǎn)有關(guān)系。這也提示在該科室經(jīng)驗(yàn)性治療選擇抗菌藥物時(shí)應(yīng)著重考慮上述4項(xiàng)危險(xiǎn)因素，以避免抗菌藥物過度使用。其中，直接從其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)轉(zhuǎn)入、近90 d接受第3和第4代頭孢菌素、含酶抑制劑類復(fù)合制劑和碳青霉烯類等抗菌藥物治療、近期ICU住院時(shí)間≥5 d等變量OR值較高，考慮與本院ICU患者多從外院轉(zhuǎn)入或從其他科室轉(zhuǎn)入，已經(jīng)接受了相關(guān)治療有關(guān)，特別是廣譜抗菌藥物使用造成的篩選壓力，容易導(dǎo)致MDR菌的產(chǎn)生，且因?yàn)榛A(chǔ)疾病較重，來自神經(jīng)外科的昏迷患者較多，MDR菌易通過接觸傳播導(dǎo)致醫(yī)院感染。危重合并感染性休克因病情較重，多已進(jìn)行侵入性操作并使用較高級(jí)別抗菌藥物進(jìn)行治療，因此發(fā)生MDR-VAP的風(fēng)險(xiǎn)也較高。

表3 78例VAP患者病原菌分布

該院ICU應(yīng)針對(duì)影響MDR-VAP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、管理，制定相應(yīng)的預(yù)防與控制策略，以降低MDR-VAP的發(fā)生。同時(shí)，該科醫(yī)務(wù)人員在經(jīng)驗(yàn)使用抗菌藥物時(shí)還可根據(jù)該科多重耐藥菌檢出的種類及耐藥譜情況合理選擇抗菌藥物，減少細(xì)菌耐藥產(chǎn)生，實(shí)現(xiàn)有效、安全的治療。