哺乳期用藥咨詢及安全用藥預(yù)判思維模式*

張恩景，孟軍華

[武漢大學(xué)附屬同仁醫(yī)院(武漢市第三醫(yī)院)藥學(xué)部，武漢 430060]

大量證據(jù)表明,母乳喂養(yǎng)是新生兒喂養(yǎng)的最佳選擇，母乳喂養(yǎng)對母親和嬰兒均有益[1-3]。很多哺乳期女性因為用藥而停止哺乳，有些哺乳期女性為了哺乳而拒絕用藥。如何在合理用藥和母乳喂養(yǎng)之間權(quán)衡,如何給哺乳期女性提供合理的藥學(xué)建議，是臨床面臨的難題。臨床藥師結(jié)合自身工作實踐，收集、總結(jié)哺乳期女性安全用藥預(yù)判的一種思維模式，筆者從哺乳期用藥咨詢及安全用藥預(yù)判的思維導(dǎo)圖展開，通過考量三因素、檢索評價體系結(jié)合案例對哺乳期用藥咨詢及安全用藥預(yù)判思維模式進行探究。

1 哺乳期用藥咨詢及安全用藥預(yù)判的思維導(dǎo)圖

臨床哺乳期女性在用藥和哺乳間很難做出抉擇，當(dāng)她們前來咨詢時，可按照思維導(dǎo)圖從哺乳期用藥考量三因素、檢索評價體系、解決問題三個步驟展開，見圖1。首先詳細詢問哺乳期女性的病情，了解其用藥史、藥物食物過敏史以及肝腎功能等情況。其次分析考量三因素(藥物因素、母親因素、嬰兒因素)整理出咨詢的問題，并通過檢索評價體系去查閱，如果結(jié)論一致，直接應(yīng)用結(jié)論，如果評價體系不一致，綜合考量三因素，全面分析，權(quán)衡利弊，給予安全用藥建議和指導(dǎo)。

2 哺乳期用藥考量三因素

哺乳期女性在接受藥物治療后，藥物均可不同程度地轉(zhuǎn)運至乳汁而影響哺乳。

2.1藥物因素

2.1.1藥物進入乳汁的途徑 在初乳階段(產(chǎn)后3～4 d)，乳腺表皮細胞之間空間相對寬敞，母細胞乳通透性較高,允許大分子(例如母系的抗體)自由地從血液進入乳汁,此時服藥對乳汁影響較大；在初乳階段后(產(chǎn)后約1周)空間縮小，只有相對分子質(zhì)量<200的分子能進入母乳；更大的分子一般通過被動擴散方式，在濃度梯度的作用下跨過細胞膜，并不結(jié)合任何藥物。大分子帶電荷的藥物分子(如肝素)很難跨越細胞膜, 相對分子質(zhì)量>1000的藥物不會在乳汁中達到能產(chǎn)生藥物作用的濃度。

圖1 哺乳期婦女用藥咨詢及安全用藥預(yù)判的思維導(dǎo)圖

而乳腺炎或其他炎癥導(dǎo)致膜破裂，脂、外源性分子或藥物大量進入母乳。研究發(fā)現(xiàn)，23%女性患有亞臨床的乳腺炎，導(dǎo)致少量的大分子物質(zhì)進入母乳中[4]。

2.1.2穩(wěn)態(tài)的理化因素 血液和母乳都是復(fù)雜的流體，除了分子大小外，其他因素，如乳汁的pH值也會影響藥物進入乳汁。乳汁的pH值顯弱堿性(7.1～7.2)，這說明乳汁中含有弱堿性物質(zhì)，而弱酸被抑制進入乳汁。此離子捕獲效應(yīng)影響pKa≤ 8的酸和pKa≥6的堿。酸和堿的分配受到乳汁pH值的調(diào)節(jié)，而乳汁的pH值能改變。100份乳汁檢測結(jié)果顯示pH值在6.7～7.3，還觀察到后乳pH值比前乳稍有增加。

蛋白質(zhì)結(jié)合率也是影響藥物進入乳汁的重要因素之一。血漿和乳汁含有結(jié)合藥物的蛋白質(zhì)。血漿蛋白的總濃度接近75 g·L-1，而乳汁中蛋白的濃度是8～9 g·L-1。在血漿蛋白中，結(jié)合藥物的主要蛋白是球蛋白，濃度達45 g·L-1；而乳汁中球蛋白的濃度僅為0.4 g·L-1。乳汁中最豐富的蛋白是酪蛋白、α-乳蛋白、乳鐵蛋白和抗體A。酪蛋白是乳汁中主要的藥物結(jié)合蛋白，但這些乳汁蛋白結(jié)合藥物的能力很弱。定量分析表明，藥物廣泛地結(jié)合在血漿蛋白上，而很少與乳汁蛋白結(jié)合；藥物與血漿蛋白的復(fù)合物主要出現(xiàn)在血漿中，進入乳汁中藥物分子濃度極低。38個廣泛應(yīng)用的藥物與母系的血漿蛋白的結(jié)合率在85%以上，而在嬰兒體內(nèi)無法檢測。但地西泮和氟西汀除外，兩藥半衰期長及產(chǎn)生活性代謝物。

另一個重要因素是乳汁中脂肪的含量隨時間變化。前乳的脂肪平均含量是32 g·L-1，而后乳的脂肪平均含量是56 g·L-1[5]。脂肪的含量白天比夜晚濃度高，下午比上午濃度高。人工吸乳器作用下的乳汁中脂肪含量往往比普通乳汁高25%[6]。在產(chǎn)后6個月的哺乳期內(nèi)，乳汁中脂肪含量逐漸下降至27 g·L-1[5]。乳汁脂肪能富集脂溶性藥物，導(dǎo)致進入乳汁中的藥物量增加。對于高脂溶性的地西泮和苯妥英鈉，在母乳脂肪中含量占整個母乳的一半以上。由于脂肪在母乳濃度在變化，高脂溶性的藥物在乳汁中濃度一天中也有差別。乳汁中脂肪含量少，脂肪對藥物的分配效應(yīng)在臨床上的作用可被忽略。藥物可通過轉(zhuǎn)運蛋白由主動轉(zhuǎn)運方式進入乳汁。目前已知人體中主動轉(zhuǎn)運藥物進入母乳的轉(zhuǎn)運體是鈉碘轉(zhuǎn)運蛋白和乳腺癌抵抗蛋白[7]。

2.1.3非穩(wěn)態(tài)的理化因素 藥物治療過程中，血漿蛋白的濃度并不恒定，所以必須重新描述母親接受藥物過程中幾個重要的因素。藥物進入母乳速度的決定理化因素是藥物的脂溶性和相對分子質(zhì)量。藥物進出乳腺上皮細胞的前提是藥物必須溶于乳腺上皮細胞膜，所以藥物的脂溶性非常重要；而相對分子質(zhì)量小有利于藥物迅速擴散乳細胞內(nèi)的水相或穿越細胞膜上網(wǎng)孔。血液流速也會影響一些藥物進入母乳速度，但尚未開展試驗證實。

藥物進入母乳后迅速達到峰濃度。如乙醇在母乳中濃度與母親血漿中濃度相當(dāng)，可能因為它相對分子質(zhì)量小，能迅速穿越細胞膜上網(wǎng)孔，在血液和母乳之間達到平衡。相對分子質(zhì)量大和非極性的阿普唑侖給藥1.1 h后，在母乳中達到峰濃度，而在母親的血漿蛋白中，僅在給藥0.5 h后就達到峰濃度。但是，相對分子質(zhì)量相近的青霉素V是弱酸性質(zhì)，需更長的時間才能平衡分布，在給藥5.4 h后母乳中才出現(xiàn)峰濃度。在哺乳期，由于乳汁已產(chǎn)生，也可定期排空，所以藥物在分布平衡后乳汁中的濃度不會很高。

另一因素是藥物能夠從母乳向母親血漿中逆向擴散。隨著母親血漿中藥物消除或代謝，藥物濃度下降，母乳中藥物會反向進入血漿。動物實驗也證實，將藥物灌輸入動物的乳房后，能在血漿中檢測到藥物[8]。

2.2母親因素 有幾類藥物會妨礙乳汁產(chǎn)生，最有代表性的藥物是治療帕金森病的多巴胺類藥物，它們能降低血清催乳素的水平，其中溴隱亭和卡麥角林能特異性地抑制乳汁分泌。由于溴隱亭不良反應(yīng)涉及嚴(yán)重的心血管疾病，甚至引發(fā)死亡，所以該藥不再用于停乳。而卡麥角林用于抑制乳汁分泌被視為非適應(yīng)證用藥。交感神經(jīng)血管收縮藥偽黃麻素能降低血清催乳素和乳汁的體內(nèi)合成?？诜蝿┝?0 mg的偽麻黃素在給藥24 h后乳汁產(chǎn)量下降24%?？鼓憠A能類藥物通過降低生長素和后葉縮宮素水平的途徑實現(xiàn)泌乳抑制，也能降低非哺乳期女性血清催乳素水平。第一代抗組胺藥物在大劑量能降低早產(chǎn)后女性血清催乳素。大劑量的雌激素和雄激素過去常用于產(chǎn)后停乳，目前口服避孕藥含雌激素，有可能干擾泌乳，所以產(chǎn)后女性服用避孕藥的時間和劑量需格外關(guān)注[9]。最常用的催乳劑是多潘立酮和甲氧氯普胺，能提高血清催乳素。雖然催乳素對泌乳是必須的，但在正常水平基礎(chǔ)上稍微提高催乳素濃度并不顯著提高乳汁產(chǎn)量。原始性研究和薈萃分析都表明多潘立酮有益于泌乳，但尚未充分證據(jù)其他藥物也有類似作用[10]。該藥的確有很多人希望和支持它成為催乳素，但美國食品藥品管理局(FDA)考慮其有引發(fā)心律失常而導(dǎo)致死亡的風(fēng)險，故未批準(zhǔn)在美國上市[11]。

2.3嬰兒因素(藥物在嬰兒體內(nèi)的代謝) 嬰兒對藥物的吸收、代謝和消除不同于成年人。新生兒能吸收大分子的蛋白質(zhì)[12]。初乳期嬰兒能從母乳中吸收抗體，也可能吸收藥物，這種現(xiàn)象在早產(chǎn)兒中更加明顯，因腸吸收能力相對較強[13]。其他影響藥物吸收的因素包括：嬰兒的相對高的pH值胃環(huán)境、較長胃排空時間、數(shù)量較少的胰酶、有時給予配方奶、不成熟的藥物轉(zhuǎn)運蛋白及抗菌藥物的使用等。

新生兒血漿蛋白對藥物的親和力遠不及大齡兒童和稍大嬰兒，造成體內(nèi)游離藥物濃度較高。新生兒比成年人和大齡兒童有更大比例的體重水和細胞外液體體積。在出生后的第1個月，嬰兒肝臟的代謝能力低下，但成熟很快；出生后6個月，腎功能與成年人相當(dāng)，腎小球過濾能力比腎小管排泄能力成熟更快。

以上因素導(dǎo)致藥物在新生兒體內(nèi)半衰期長，藥物進入母乳并集聚，伴隨母親多次給藥濃度攀升。藥物的半衰期是決定嬰兒全身受到來自母乳的藥物影響程度的最重要的因素[14]。

3 哺乳期安全用藥使用檢索工具

藥品說明書是臨床藥師、醫(yī)生、護士的重要參考依據(jù)，有時面對說明書給出的參考建議，藥師和醫(yī)生覺得束手無策，因為說明書中關(guān)于哺乳期用藥大多是“使用前請咨詢藥師”，或標(biāo)為“慎用或禁用”。那么怎樣迅速找到專業(yè)、可靠的哺乳期用藥數(shù)據(jù)和建議呢？筆者總結(jié)幾條可以查詢哺乳期用藥信息的途徑。

3.1專業(yè)著作或工具書

3.1.1《藥物與母乳喂養(yǎng)》(medications and mothers' milk，2014年，第16版) 書中收錄1300 余種藥物、疫苗、植物藥、活性物質(zhì)等，附錄還專門列出放射性藥物和復(fù)方非處方藥(OTC)的詳細數(shù)據(jù)。收錄的藥物對哺乳影響的危險等級分為 L1～L5 五個級別，也就是L 分級。該書是一部藥物與哺乳的專著，前言部分闡述藥物與母乳喂養(yǎng)的關(guān)系、解釋藥物代謝/動力學(xué)性質(zhì)與藥物進入乳汁以及對乳兒產(chǎn)生影響的關(guān)系。利用乳汁/血漿比值(M/P)、理論嬰兒劑量(TID，嬰兒從乳汁獲得的最大劑量估算值)和相對嬰兒劑量(RID，嬰兒從乳汁獲得劑量與乳母藥物劑量的比值)3個參數(shù)可大致評價藥物的安全性。正文部分綜述具體藥物的相關(guān)文獻，列出了藥物危險分級、注意事項、藥物相互作用、TID 和 RID 以及其他參數(shù)。

3.1.2《孕期與哺乳期用藥指南》(drugs during pregnancy and lactation，2014年，第3版) 該書妊娠期和哺乳期的用藥內(nèi)容是分開敘述，各自獨立。哺乳期用藥部分，作者先闡述哺乳過程中藥物治療風(fēng)險的綜述；其次藥物部分按藥物作用機制分類敘述；最后給出該類藥物的描述性建議。該書將藥物妊娠期和哺乳期危險等級分為 5 級，依次是 1 級(首選)、2 級(次選)、S 級(可能耐受的單次或低劑量給藥)、T 級(僅當(dāng)出現(xiàn)必須使用的指征時使用)和 C 級 (禁用)。

3.1.3《妊娠期和哺乳期用藥》(drugs in pregnancy and lactation) 該書最新第10版收錄藥物近1200種，按字母排序，每種藥物均包含通用名、藥理分類、妊娠危險分級和哺乳危險分級、妊娠總結(jié)、胎兒危險總結(jié)、哺乳總結(jié)以及參考文獻。藥物在妊娠期或哺乳期應(yīng)用文獻綜述總結(jié)很全面。藥物妊娠/哺乳危險分級也是獨立的，其中哺乳期藥物的危險等級分為適用、暫停哺乳、無人類數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)有限(可能適用、對乳母或乳兒潛在毒性)、潛在毒性和禁用。

3.1.4《妊娠哺乳期用藥指南》(drugs for pregnant and lactating women，2009年，第2版) 該書收錄藥物近 2000 種，包括美國未上市的藥物，藥物按字母排序。每個藥物下的項目包括通用名、國際商品名、藥物分類、適應(yīng)證、作用機制、劑量和注意事項(禁忌)、藥物相互作用、對妊娠婦女的總結(jié)、胎兒危險總結(jié)、哺乳安全性和參考文獻。最后給出藥物在妊娠期和哺乳期使用的最終建議，其中對藥物哺乳危險等級分為安全、不安全和未知。

3.2權(quán)威機構(gòu)/數(shù)據(jù)庫

3.2.1世界衛(wèi)生組織(WHO) 早在2002 年，WHO公布哺乳期婦女用藥目錄，該目錄基于 WHO 第 11 版基本藥物目錄推薦。目錄按藥物治療的疾病排列，所有收錄藥物按其對哺乳的危險等級被分為適用、適用(監(jiān)測不良反應(yīng))、盡量避免(監(jiān)測不良反應(yīng))、盡量避免(影響乳汁)和避免使用五大類。該目錄所收錄藥物只有推薦建議，無更多關(guān)于藥物在哺乳期應(yīng)用的數(shù)據(jù)。

3.2.2美國兒科學(xué)學(xué)會(American Academy of Pediatrics，AAP) 關(guān)于哺乳期婦女用藥問題，AAP藥物委員會先后發(fā)布過多份聲明。2001年版AAP聲明中詳細列出幾類哺乳期婦女常用藥物的應(yīng)用情況，包括有細胞毒藥物、易濫用藥物、放射性藥物、食品添加劑/環(huán)境物質(zhì)和常規(guī)藥物；常規(guī)藥物分為對乳兒影響不明、有確切影響和哺乳期適用3類。2013年AAP最新聲明中，已經(jīng)不再一一列出常規(guī)藥物的具體信息，但更新精神病類藥物、易濫用藥物、催乳藥物、植物制品、放射性藥物和疫苗在哺乳期的使用建議。對于哺乳期其他常規(guī)使用的藥物，AAP 建議通過LactMed數(shù)據(jù)庫查詢。

3.2.3LactMed LactMed是美國國家醫(yī)學(xué)圖書館旗下數(shù)據(jù)庫 TOXNET 的子庫之一，全稱是藥物與哺乳數(shù)據(jù)庫。LactMed收錄藥物和一些可能有母乳暴露的化學(xué)物質(zhì)的相關(guān)信息，主要包括藥物使用總結(jié)、藥物水平(包括乳母乳汁和乳兒血清或尿中的濃度)、對乳兒的影響、對哺乳影響、替代藥物和其他基礎(chǔ)信息。LactMed數(shù)據(jù)均由研究文獻綜述而來，列出全部參考文獻供進一步查證。LactMed提供免費PC端網(wǎng)頁版和手機App客戶端。LactMed數(shù)據(jù)庫每月更新一次，并標(biāo)注更新時間。

3.2.4e-lactancia 最初由西班牙兒科醫(yī)生 José María Paricio Talayero創(chuàng)建，現(xiàn)由公益組織 APILAM 維護，是一個在線免費數(shù)據(jù)庫，可查詢影響母乳喂養(yǎng)各種因素的相關(guān)數(shù)據(jù)，包括藥物、醫(yī)療操作以及乳母和乳兒疾病等。e-lactancia將影響哺乳的危險因素分為四個級別，依次為非常低的風(fēng)險、低風(fēng)險、高風(fēng)險和非常高的風(fēng)險。具體到特定藥物，還給出相應(yīng)的藥動學(xué)參數(shù)，包括乳汁/血漿比值(M/P)、理論劑量(相當(dāng)于 Hale 教授的 TID)、相對劑量(相當(dāng)于 Hale 教授的 RID)和相對乳兒劑量(從乳汁獲得劑量與嬰兒劑量的比值)。對于數(shù)據(jù)庫收錄的條目，e-lactancia列出所引文獻，但并未作細節(jié)上的描述；e-lactancia數(shù)據(jù)庫的更新主要參考Pubmed、LactMed、《藥物與母乳喂養(yǎng)》等資源，同樣也給出具體條目更新時間。另外，e-lactancia以西班牙語為主，也可切換英語頁面。

LactMed與e-lactancia為免費數(shù)據(jù)庫，但兩者之間有差異。首先，LactMed主要是綜述文獻內(nèi)容，主要條目是描述具體文獻的研究內(nèi)容，查詢費力；而e-lactancia直接給出危險等級和藥物相關(guān)參數(shù)，尤其相對劑量和相對乳兒劑量具有較大的參考價值，沒有具體綜述過程。其次，LactMed只提供藥物和一些化學(xué)物質(zhì)對于哺乳影響的資料；而e-lactancia不僅收錄藥物的信息，還包括一些化妝品、順勢療法產(chǎn)品、疾病和醫(yī)療操作對于哺乳的影響，內(nèi)容比較全面。最后，LactMed是 U.S.NLM 旗下的數(shù)據(jù)庫，權(quán)威且可信度高，應(yīng)用廣泛；而e-lactancia由公益組織維護，屬民間機構(gòu)，權(quán)威性稍弱，不過也是多個兒科學(xué)會和學(xué)術(shù)機構(gòu)推薦使用的數(shù)據(jù)庫。另一方面，e-lactancia引用文獻數(shù)量比LactMed多，以對乙酰氨基酚和布洛芬為例，LactMed所引文獻分別是 8 條和 5 條，而 e-lactancia分別有 39 條和 25 條。LactMed和 e-lactancia可以說各有優(yōu)勢，在查詢數(shù)據(jù)的時候可取長補短。

3.3文獻檢索 當(dāng)上面途徑都無法滿足的時候，自己動手查閱相關(guān)文獻。一般而言，檢索Pubmed即可，關(guān)鍵詞包括：breastfeeding 或 breastfeeding或 milk 或 lactation或colostrum或 prolactin)，再結(jié)合藥品通用名。如對乙酰氨基酚是常用的解熱鎮(zhèn)痛藥之一，可用于哺乳期婦女，具體推薦建議見表1。

表1 哺乳期婦女使用乙酰氨基酚檢索路徑

由表1中可見，各專著、權(quán)威機構(gòu)和數(shù)據(jù)庫均認為對乙酰氨基酚可安全用于哺乳期婦女，而藥品說明書仍相對保守，無論是 FDA 還是原國家食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA )批準(zhǔn)的產(chǎn)品。此外，“乳L 分級”并不是評價哺乳期用藥的唯一標(biāo)準(zhǔn)，同時還存在諸多不同的評價體系，但均非藥政部門認可的標(biāo)準(zhǔn)。臨床實踐中，在靈活使用各種評價體系，全面分析哺乳期女性生理病理特點、嬰兒情況，綜合考量，同時做好患者的知情同意工作，給予安全用藥預(yù)判和哺乳指導(dǎo)。

4 病例分析

例1，哺乳期婦女，28歲，順產(chǎn)后第14天，因“泌乳量不足”來門診咨詢：能否使用多潘立酮增加催乳量，用藥期間應(yīng)如何把握哺乳時間來保障嬰兒的安全性？見表2。

表2 哺乳期婦女服用多潘立酮檢索路徑

藥物評估：多潘立酮片說明書明確表明哺乳期婦女使用本品期間應(yīng)停止哺乳。然而,臨床仍存在多潘立酮應(yīng)用于泌乳不足的哺乳期婦女。但至今沒有任何權(quán)威機構(gòu)發(fā)布相關(guān)文件證實多潘立酮可治療泌乳不足，美國 FDA 也曾發(fā)出警告不要在無適應(yīng)證情況下服用多潘立酮[15-16]。

分析并建議：多潘立酮是唯一通過隨機、雙盲、安慰藥對照試驗證實可用于增加泌乳量的藥物[15]。實驗證實多潘立酮在產(chǎn)后8～21 d增加母乳量[17]，但告知哺乳期媽媽，使用之前需檢查血清泌乳素水平，查肝腎功能、心功能；如肝腎功能、心功能正常，無其他基礎(chǔ)疾病，血清泌乳素水平低，可使用多潘立酮，每日2次，早晚各10 mg,連續(xù)用7 d，同時在每次服藥前哺乳。

例2，哺乳期婦女，26歲，產(chǎn)后1個月。拔牙后考慮其對青霉素、頭孢菌素過敏，醫(yī)生建議使用甲硝唑3 d預(yù)防感染，咨詢用藥期間是否可以哺乳? 若能使用，用藥期間如何調(diào)整哺乳？若不能繼續(xù)哺乳，停藥后多長時間可以繼續(xù)哺乳？見表3。

表3 哺乳期婦女服用甲硝唑檢索路徑

分析并建議：甲硝唑哺乳期用藥安全性尚無更多新的研究，能否使用一直存在爭議，目前哺乳期用藥的幾大數(shù)據(jù)庫一致認為哺乳期應(yīng)避免使用。短期使用(7～10 d)，進行母乳喂養(yǎng)是可以接受的。結(jié)合哺乳期婦女和嬰兒情況，從嬰兒安全性考慮，建議用藥期間停止哺乳，進行人工喂養(yǎng)，告知哺乳期婦女在用藥期間若乳脹則須排空乳房,避免乳腺炎或回乳,提醒母親末次給藥12～24 h后繼續(xù)哺乳。

5 結(jié)束語

總之，哺乳期用藥安全評估方式雖多樣,但由于對象的特殊性,國內(nèi)外評估的差異,用藥方案的不同等,某一種或兩種方式的評估結(jié)果并不能作為唯一判斷標(biāo)準(zhǔn),臨床使用某一藥物前,臨床藥師可采用哺乳期用藥咨詢及安全用藥預(yù)判思路，對哺乳期女性情況進行全面采集分析,將信息歸納匯總,簡化信息,通過檢索評價體系，充分權(quán)衡利弊，積極開展哺乳期用藥安全性評估和宣教，為哺乳期女性提供可行、科學(xué)、可靠的藥物信息。