舒芬太尼復(fù)合丙泊酚麻醉對肺癌根治術(shù)圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)等的影響

賴艷芳，李金榮

(中國人民解放軍第73集團軍醫(yī)院麻醉科，廈門 361001)

肺癌是常見的惡性腫瘤之一，部分患者發(fā)現(xiàn)時常需要進行肺癌根治手術(shù)。由于麻醉及手術(shù)創(chuàng)傷等因素常引起患者的應(yīng)激反應(yīng)，會對患者的免疫功能造成損傷。因此，麻醉方式的合理選擇對減少應(yīng)激反應(yīng)有著重要的作用。此外，術(shù)后認(rèn)知功能障礙是麻醉手術(shù)后常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生與多種危險因素有關(guān)如麻醉、年齡、手術(shù)創(chuàng)傷和圍手術(shù)期狀態(tài)等。丙泊酚作為靜脈麻醉藥物，特點是起效快，恢復(fù)時間短，不良反應(yīng)少，廣泛用于臨床患者術(shù)前麻醉誘導(dǎo)及維持[1]。舒芬太尼是芬太尼的衍生物，具有起效快、心血管系統(tǒng)功能穩(wěn)定等優(yōu)點，可減少機體應(yīng)激反應(yīng)、呼吸抑制等不良反應(yīng)[2]。研究發(fā)現(xiàn)，舒芬太尼復(fù)合丙泊酚靶控輸注，對肺癌根治術(shù)患者有著較好的麻醉效果及安全性[3]。目前有關(guān)舒芬太尼復(fù)合丙泊酚靶控注射對肺癌根治術(shù)患者的肺功能、應(yīng)激反應(yīng)及認(rèn)知功能的影響筆者尚未見相關(guān)報道。2015年1月—2017年1月，筆者通過分析舒芬太尼復(fù)合丙泊酚靶控輸注麻醉對肺癌根治術(shù)患者的影響，評估圍手術(shù)期患者的肺功能、應(yīng)激反應(yīng)、認(rèn)知功能及血清低氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neutrophic factor，BDNF)水平的影響。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取接受肺癌根治術(shù)的患者60例，按入院順序隨機分為治療組和對照組各30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合肺癌根治術(shù)手術(shù)指征，且無手術(shù)、麻醉禁忌證的患者；②美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級Ⅰ～Ⅲ級；④經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意，患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前簡易智力評分≤20分；②既往有精神、心理類疾病，有服用阿片類或苯二氮類藥物史；③有嚴(yán)重心肝腎功能障礙；④因病情中途調(diào)整麻醉方式；⑤對麻醉藥物過敏者。治療組舒芬太尼復(fù)合丙泊酚靶控輸注，其中男22例，女8例，年齡46～75歲，平均年齡(55.4±7.9)歲，體質(zhì)量指數(shù)(21.4±3.2)kg·(m2)-1；對照組給予靜脈恒速注射舒芬太尼，靶控輸注丙泊酚，其中男24例，女6例，年齡48～71歲，平均年齡(56.5±7.2)歲，體質(zhì)量指數(shù)(22.3±2.8)kg·(m2)-1。兩組患者年齡、性別等方面均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1麻醉方法 手術(shù)前禁食8～10 h，禁水4 h。進入手術(shù)室后，常規(guī)監(jiān)測心電圖、脈搏、血氧飽和度和呼吸頻率。行橈動脈穿刺做有創(chuàng)動脈壓監(jiān)測，并使用Narcotrend監(jiān)測麻醉深度。行常規(guī)麻醉誘導(dǎo)：靜脈注射咪達唑侖，丙泊酚(B.Braun Melsungen AG，劑型：長鏈脂肪乳注射液，規(guī)格50 mL：500 mg，進口藥品注冊證號：H20140358)靶控輸注。麻醉深度達64分度后進一步給藥。治療組給予靶控輸注枸櫞酸舒芬太尼注射液(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，規(guī)格為1 mL：50 μg，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20054171)3 μg·mL-1，維庫溴銨靜脈注射0.8 mg·kg-1。對照組給予靜脈恒速注射枸櫞酸舒芬太尼注射液0.4 μg·kg-1，維庫溴銨1 mg·kg-1。術(shù)中治療組持續(xù)給予舒芬太尼、丙泊酚靶控輸注，對照組給予丙泊酚靶控輸注以及舒芬太尼恒速注射，根據(jù)術(shù)中情況酌情調(diào)整劑量。

1.2.2觀察指標(biāo) ①圍手術(shù)期監(jiān)測肺功能：在麻醉誘導(dǎo)前(t1)、單肺通氣前(t2)、胸骨閉合后(t3)和手術(shù)后24 h(t4)。采集動脈血，用血氣分析儀進行血氣分析。計算兩組患者肺泡-動脈血氧分壓差(alveolardifference，A-a-DO2)，呼吸指數(shù)(respiratory index，RI)。②應(yīng)激指標(biāo)：采用放射免疫法檢測患者血清總皮質(zhì)醇(glucocorticoids，GC)、醛固酮(aldosterone，ALDO)水平；③認(rèn)知功能評分：分別于t1和t4采用簡易精神狀態(tài)量表(mini-mental state examination，MMSE)評估患者認(rèn)知功能狀況；④血清HIF-1α和BDNF水平檢測：分別于t1和t4采集靜脈血3 mL，3000 r·min-1離心10 min，取上清液保存在-80 ℃冰箱集中待測。采用酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)法檢測血清HIF-1α和BDNF水平。

2 結(jié)果

2.1兩組患者肺功能的比較 兩組患者t2和t3時A-aDO2、呼吸指數(shù)均明顯高于t1時(P<0.05或P<0.01)；t2和t3時，對照組A-aDO2、呼吸指數(shù)顯著高于治療組相應(yīng)時間點(P<0.05或P<0.01)。見圖1，2。

2.2兩組患者應(yīng)激因子的比較 麻醉誘導(dǎo)后t2和t3時兩組患者血清總皮質(zhì)醇、醛固酮水平均高于t1(P<0.05或P<0.01)；t2，t3，t4時對照組患者血清總皮質(zhì)醇、ALDO水平明顯高于治療組(P<0.05或P<0.01)。見圖3，4。

2.3兩組術(shù)后恢復(fù)情況 兩組患者術(shù)后呼吸恢復(fù)時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療組拔管時間、睜眼時間均明顯短于對照組(均P<0.05)，見表1。

與本組t1時比較，*1P<0.01；與對照組比較，*2P<0.05

與本組t1時比較，*1P<0.01；與對照組比較，*2P<0.01

與本組t1時比較，*1P<0.01；與對照組比較，*2P<0.05

2.4兩組患者術(shù)后認(rèn)知功能的比較 兩組患者術(shù)前MMSE評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，t4時兩組患者MMSE評分低于t1(均P<0.01)，t4時治療組患者MMSE評分高于對照組(P<0.01)。見表2。

2.5兩組患者血清HIF-1α、BDNF水平比較 兩組患者t4時血清HIF-1α水平明顯高于t1時(P<0.01)，BDNF水平低于t1時(P<0.01)；治療組t4時血清HIF-1α水平顯著低于對照組(P<0.01)，而BDNF水平高于對照組(P<0.01)。見表3。

與本組t1時比較，*1P<0.05；與對照組比較，*2P<0.01

表1 兩組患者術(shù)后恢復(fù)情況

表2 兩組患者術(shù)后MMSE評分比較

表3 兩組患者血清HIF-1α和BDNF水平比較

3 討論

研究表明，良好的麻醉效果可顯著提高手術(shù)的成功率，減少手術(shù)過程中炎癥反應(yīng)和應(yīng)激反應(yīng)，對術(shù)后功能恢復(fù)和器官功能維持有重要意義[4]。近年來臨床常采用舒芬太尼復(fù)合丙泊酚靶控輸注麻醉，具有麻醉效果好、不良反應(yīng)少等優(yōu)點[1-3]。舒芬太尼是有效的長效阿片受體激動藥，對μ1受體具有高選擇性，但對δ受體具有低親和力。此外，舒芬太尼很少導(dǎo)致急性疼痛和阿片樣物質(zhì)引起的痛覺過敏。舒芬太尼可降低術(shù)后6～12 h的鎮(zhèn)痛需求，減少促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇的分泌，并發(fā)揮先發(fā)性鎮(zhèn)痛作用[5]。丙泊酚是一種常用的靜脈麻醉藥，主要用于麻醉誘導(dǎo)和維持、重癥監(jiān)護室鎮(zhèn)靜等。研究表明，丙泊酚通過抑制氧化應(yīng)激和肥大細(xì)胞脫顆粒之間的相互作用，保護免受缺血再灌注引起的急性肺損傷[6]。研究顯示，舒芬太尼復(fù)合丙泊酚把控注射對肺癌根治術(shù)患者具有麻醉效果好，對血流動力學(xué)影響較小，且術(shù)后恢復(fù)快的優(yōu)勢，對促進并改善患者恢復(fù)及預(yù)后具有重要意義[7]。目前有關(guān)舒芬太尼復(fù)合丙泊酚靶控輸注麻醉對肺癌根治術(shù)患者較好，但對肺功能影響尚不清楚。由于肺葉切除術(shù)后常導(dǎo)致肺通氣不足，肺血管收縮是影響動脈血氧分壓的重要因素，因此A-aDO2、RI可以用作評估患者肺功能的指標(biāo)。本研究分析舒芬太尼復(fù)合丙泊酚靶控輸注對肺癌根治術(shù)患者肺功能評估指標(biāo)A-aDO2、RI的影響，結(jié)果顯示，術(shù)中對照組A-aDO2、RI顯著高于治療組，表明舒芬太尼復(fù)合丙泊酚對肺功能的影響更小。

應(yīng)激反應(yīng)的程度一般取決于手術(shù)損傷的嚴(yán)重程度，并與術(shù)后不良的短期結(jié)局相關(guān)[8]。在肺切除手術(shù)中，由于手術(shù)創(chuàng)傷的嚴(yán)重程度更高，因此，開放式開胸手術(shù)比視頻輔助胸腔鏡手術(shù)引起更大的炎癥和應(yīng)激反應(yīng)。因此，抑制應(yīng)激反應(yīng)可改善患者術(shù)后結(jié)局，特別是在開放性肺切除術(shù)后有明顯并發(fā)癥的患者。當(dāng)發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)時，胰島素會減弱兒茶酚胺胰高血糖素和糖皮質(zhì)激素分泌的增加，促進糖原分解并增加細(xì)胞因子釋放。皮質(zhì)醇是由腎上腺皮質(zhì)分泌的糖皮質(zhì)激素，是應(yīng)激反應(yīng)的重要標(biāo)志。手術(shù)應(yīng)激的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)激活下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸時，血漿皮質(zhì)醇水平快速增加[9]。同時手術(shù)創(chuàng)傷可導(dǎo)致體內(nèi)交感神經(jīng)高度興奮，皮質(zhì)醇、醛固酮、丙二醛等應(yīng)激因子大量釋放，患者的免疫功能受到抑制，也促進腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移，從而對患者的預(yù)后造成不良影響[10]?？偲べ|(zhì)醇、ALDO可反映機體的應(yīng)激程度。本研究結(jié)果顯示，治療組麻醉誘導(dǎo)后t2、t3時間段兩組患者血清總皮質(zhì)醇、ALDO水平均高于t1，對照組患者血清總皮質(zhì)醇、ALDO水平明顯高于治療組。表明舒芬太尼復(fù)合丙泊酚靶控輸注麻醉可明顯減少應(yīng)激因子總皮質(zhì)醇、ALDO的釋放，從而有效抑制應(yīng)激反應(yīng)程度。

HIF-1α是一種能夠激活基因參與細(xì)胞適應(yīng)缺氧和血管化的轉(zhuǎn)錄因子[11]。HIF-1α是一種機體缺氧應(yīng)答的全局性調(diào)控因子，常氧條件下HIF-1α被降解而表達很少，低氧條件下HIF-1α被激活而大量表達[12]。異氟醚可短暫增加體內(nèi)和體外HIF-1α蛋白的積聚[13]。研究證實，丙泊酚能夠抑制與HIF-1α作用相關(guān)的細(xì)胞凋亡和線粒體去極化。BDNF是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族的成員之一。BDNF主要在海馬和皮質(zhì)表達，與認(rèn)知功能有關(guān)[14]。全身麻醉患者術(shù)后血漿BDNF水平明顯降低。BDNF表達的下調(diào)可能有助于異氟醚誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙[15]。由異氟烷接觸引起的記憶障礙與海馬中失調(diào)的組蛋白乙?；嘘P(guān)，其影響B(tài)DNF表達，從而影響B(tài)DNF下游信號通路[16]。因此，BDNF在麻醉誘導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙中起到重要的作用。本研究顯示，麻醉誘導(dǎo)后兩組患者血清HIF-1α水平明顯增高，BDNF水平下降，治療組術(shù)后24 h血清HIF-1α水平顯著低于對照組，BDNF水平則高于對照組。表明舒芬太尼復(fù)合丙泊酚麻醉可有效降低HIF-1α的升高幅度，提高血清BDNF水平，從而減輕麻醉給患者帶來的認(rèn)知功能損傷。

MMSE是評價認(rèn)知功能的重要量表之一，具有操作簡單、有效性高、可靠性高等優(yōu)點。本研究顯示，術(shù)后患者MMSE評分明顯低于術(shù)前。在肺部手術(shù)切除的影響下，患者的通氣能力與血流量的比值有一定程度的降低，從而導(dǎo)致患者低氧血癥，損傷患者的認(rèn)知功能[17]。舒芬太尼復(fù)合丙泊酚麻醉方式術(shù)后拔管時間、蘇醒時間更短，且治療組患者的MMSE評分組顯著高于對照組，表明舒芬太尼復(fù)合丙泊酚麻醉方式對認(rèn)知功能損傷更小。

綜上所述，舒芬太尼復(fù)合丙泊酚靶控輸注麻醉可顯著降低肺癌根治術(shù)患者應(yīng)激反應(yīng)，有效降低血清HIF-1α水平，提高血清BDNF水平，對肺功能及術(shù)后認(rèn)知功能的影響小。