伴幻聽(tīng)兒童少年首發(fā)精神分裂癥患者功能磁共振低頻振幅研究☆

李亞利 李坤 王壁 梁穎慧 夏艷紅 李玉玲 郭敬華 申華磊郭素芹

精神分裂癥（schizophrenia，SZ）是一組具有破壞性和致殘性的神經(jīng)精神障礙性疾病[1]。該疾病的癥狀有多種表現(xiàn)形式，其中言語(yǔ)性幻聽(tīng)是SZ最常見(jiàn)且最令人痛苦的癥狀之一[2]，嚴(yán)重影響患者生活[3]。與成人患者相比，兒童少年SZ患者具有遺傳風(fēng)險(xiǎn)較高、臨床癥狀不典型、治療效果差、精神致殘率高的特點(diǎn)[4]。低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）是利用 MRI中低頻信號(hào)能量強(qiáng)弱反映局部腦區(qū)神經(jīng)元活動(dòng)性[5]。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于成年SZ患者ALFF的研究發(fā)現(xiàn)其多個(gè)腦區(qū)存在功能變化，如額葉、顳葉、殼核、尾狀核、舌回等[6-8]。對(duì)早發(fā)性SZ的研究也發(fā)現(xiàn)患者局部腦功能存在異常[9]。為此，本研究以伴與不伴幻聽(tīng)的兒童少年首發(fā)SZ患者為研究對(duì)象，探討其靜息狀態(tài)下腦功能磁共振 （resting-state functional MRI，rs-fMRI）ALFF特點(diǎn)及與精神癥狀的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象患者組來(lái)自2015年12月至2017年12月新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院住院和門(mén)診的兒童少年SZ患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Ⅳ，DSM-Ⅳ）診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)經(jīng)2名主治醫(yī)師或以上職稱精神?？漆t(yī)師確診；②年齡10～16歲；③首次發(fā)病，病程1～12個(gè)月，未曾服用過(guò)抗精神病藥物；④智力正常；⑤能夠配合完成頭顱MRI檢查；⑥漢族，右利手；⑦陽(yáng)性與陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）總分≥60分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有電休克治療史；②伴有精神發(fā)育遲滯或廣泛性發(fā)育障礙；③患有嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾??；④有頭部外傷史或MRI禁忌證。共收集68例患者，其中6例在MRI掃描過(guò)程中不配合，10例圖像不完整、頭動(dòng)＞2 mm或旋轉(zhuǎn)角＞2°。最終共有52例患者納入分析。根據(jù)陽(yáng)性癥狀量表（positive symptoms scale，SAPS）中聽(tīng)幻覺(jué)條目評(píng)分（≥3分和＜3分）將其分為幻聽(tīng)組（26例）和非幻聽(tīng)組（26例）。

對(duì)照組來(lái)自新鄉(xiāng)市某中小學(xué)的健康在校學(xué)生。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡10～16歲；②漢族，右利手；③精神狀態(tài)良好，無(wú)嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病或其他重大軀體疾病史；④無(wú)精神疾病史及家族史；⑤能夠配合完成頭顱MRI檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)同患者組。共收集35名對(duì)照，其中MRI數(shù)據(jù)預(yù)處理后剔除2名圖像不完整的受試者數(shù)據(jù)，最終33名對(duì)照納入分析。

本研究通過(guò)新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有入組對(duì)象及監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

1.2.1 精神癥狀評(píng)估及分組 患者入組時(shí) （即用藥前），由2名主治醫(yī)師及以上職稱精神科?？漆t(yī)師用SAPS及PANSS量表對(duì)患者癥狀進(jìn)行評(píng)分，并根據(jù)SAPS中聽(tīng)幻覺(jué)條目評(píng)分將其分為幻聽(tīng)組（聽(tīng)幻覺(jué)≥3分）和非幻聽(tīng)組（聽(tīng)幻覺(jué)＜3分）。

1.2.2 rs-fMRI數(shù)據(jù)采集 所有研究對(duì)象入組后（患者需在用藥前）均在新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院放射科使用西門(mén)子3.0 T MRI成像系統(tǒng)采集腦影像數(shù)據(jù)。先進(jìn)行常規(guī)MRI掃描，排除頭顱形態(tài)學(xué)異常及器質(zhì)性病變。進(jìn)一步進(jìn)行rs-fMRI掃描，用泡沫墊固定頭部，掃描過(guò)程中要求受試者配戴降噪耳塞，閉眼，保持清醒、安靜、放松狀態(tài)。rs-fMRI掃描序列采用回波平面成像 （echo planar imaging，EPI）。 掃描參數(shù)：重復(fù)時(shí)間（repetition time，TR）/回波時(shí)間 （echo time，TE） 為 8400 ms/91ms， 視野（field of view，F(xiàn)OV） 為 256 mm×256 mm， 矩陣為64×64，翻轉(zhuǎn)角（flip angle，F(xiàn)A）為 90°，共 33 層覆蓋全腦。每名受試者的MRI掃描時(shí)間大約持續(xù)480 s，共采集240個(gè)時(shí)間點(diǎn)。

1.2.3 MRI數(shù)據(jù)預(yù)處理及ALFF分析 采用Matlab和SPM的rs-fMRI數(shù)據(jù)處理助手DPARSF（http://ffmri.org/DPARSF）軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理。為排除磁場(chǎng)不穩(wěn)定的影響，從靜息態(tài)數(shù)據(jù)中剔除檢查的前5個(gè)時(shí)間點(diǎn)；排除頭動(dòng)平移＞2.0 mm或旋轉(zhuǎn)角＞2°的受試者數(shù)據(jù)；校正后的圖像應(yīng)用蒙特利爾神經(jīng)科學(xué)研究所（MNI）的EPI標(biāo)準(zhǔn)模板進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化；采用6 mm全寬半高高斯函數(shù)進(jìn)行平滑；最后去線性漂移、濾波。

ALFF的分析應(yīng)用Matlab軟件平臺(tái)的REST（rs-fMRI Data Analysis Toolkit， http://www.restfmri.net）工具包，將預(yù)處理后經(jīng)過(guò)濾波的時(shí)間序列通過(guò)快速傅里葉轉(zhuǎn)變到頻率譜，并計(jì)算功率譜，再取功率譜每個(gè)頻率分量的平方根，然后對(duì)每個(gè)體素在0.01～0.08 Hz的頻率范圍內(nèi)計(jì)算均數(shù)，即得到每個(gè)體素的ALFF值，對(duì)每個(gè)ALFF腦圖譜進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，計(jì)算整個(gè)大腦ALFF平均值，用每個(gè)體素的ALFF值除以整個(gè)大腦ALFF平均值得到的即是標(biāo)準(zhǔn)化ALFF值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析?；寐?tīng)組、非幻聽(tīng)組與對(duì)照組的年齡、受教育年限及PANSS評(píng)分比較采用單因素方差分析，性別比較采用χ2檢驗(yàn)，幻聽(tīng)組與非幻聽(tīng)組病程比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。MRI數(shù)據(jù)使用REST軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，單個(gè)體素閾值P＜0.001，并使用AlphaSim校正，校正后P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3組腦區(qū)ALFF值比較用單因素方差分析，兩兩比較采用事后LSD檢驗(yàn)，用Pearson相關(guān)分析幻聽(tīng)組和非幻聽(tīng)組差異腦區(qū)ALFF值與PANSS各因子分及總分的關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 社會(huì)人口學(xué)資料與臨床特征3組年齡 （F=0.968，P=0.384）、性別（χ2=1.916，P=0.154）、受教育年限（F=0.431，P=0.651）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；寐?tīng)組與非幻聽(tīng)組病程差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-0.310，P=0.757），PANSS 中 陽(yáng) 性 癥 狀 分 （t=2.130，P=0.038）、一般病理分（t=-4.515，P＜0.001）、攻擊危險(xiǎn)分（t=-2.805，P=0.007）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，陰性癥狀分（t=-0.201，P=0.841）及 PANSS 總分（t=-1.507，P=0.138）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 幻聽(tīng)組與非幻聽(tīng)組精神分裂癥患者及對(duì)照組社會(huì)人口學(xué)資料及臨床特征

2.2 ALFF分析幻聽(tīng)組、非幻聽(tīng)組和對(duì)照組ALFF值在左側(cè)小腦（F=3.387，P=0.039）、左側(cè)額葉（F=19.118，P＜0.001）、 左 側(cè) 顳 葉 （F=123.753，P＜0.001）、左側(cè)舌回（F=161.295，P＜0.001）、右側(cè)尾狀核（F=3.980，P=0.022）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。幻聽(tīng)組和對(duì)照組比較，左側(cè)枕葉、左側(cè)顳葉ALFF值降低（P＜0.05），左側(cè)額葉 ALFF 值升高（P＜0.05）；非幻聽(tīng)組和對(duì)照組比較，左側(cè)額葉、右側(cè)尾狀核ALFF值增高（P＜0.05）；幻聽(tīng)組和非幻聽(tīng)組比較，右側(cè)枕葉 ALFF 值增高（P＜0.05）。 見(jiàn)圖 1、表 2。

圖1 患者和對(duì)照相比較的差異腦區(qū)（第一行），幻聽(tīng)組和對(duì)照組相比較的差異腦區(qū)（第二行），非幻聽(tīng)組和對(duì)照組相比較的差異腦區(qū)（第三行），幻聽(tīng)組與非幻聽(tīng)組比較的差異腦區(qū)（第四行）。紅色部分為ALFF增高的腦區(qū)；藍(lán)色部分為ALFF降低的腦區(qū)；右側(cè)色帶表示t值

表2 幻聽(tīng)組、非幻聽(tīng)組和對(duì)照組之間比較ALFF有差異的腦區(qū)

2.3 患者差異腦區(qū)ALFF值與精神癥狀相關(guān)性幻聽(tīng)組與非幻聽(tīng)組有差異腦區(qū)右側(cè)枕葉的ALFF值，在幻聽(tīng)組中與PANSS陽(yáng)性癥狀分（r=0.448，P=0.022）及總分（r=0.407，P=0.039）呈正相關(guān)，與PANSS其他分量表分相關(guān)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；在非幻聽(tīng)組中右側(cè)枕葉ALFF值與一般精神病理分呈正相關(guān)（r=0.630，P=0.001），與 PANSS 其他分量表分及總分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性（均P＞0.05）。

3 討論

目前已有不少研究發(fā)現(xiàn)SZ患者存在神經(jīng)影像學(xué)的改變，且在疾病早期階段就已出現(xiàn)[10]。LUI等[11]通過(guò)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，SZ患者ALFF降低的腦區(qū)有中央前回、中央后回、丘腦、額葉、扣帶回等，增高的腦區(qū)有海馬旁回。本研究采用ALFF的方法對(duì)兒童少年首發(fā)SZ患者進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其多個(gè)腦區(qū)存在異常，說(shuō)明兒童少年SZ患者在靜息狀態(tài)下存在腦功能異常，這在一定程度上反映該腦區(qū)活動(dòng)異常與SZ發(fā)病機(jī)制有很大關(guān)系。

研究證實(shí)額葉參與SZ的神經(jīng)病理學(xué)基礎(chǔ)[12]。額葉—丘腦—小腦環(huán)路對(duì)人類高級(jí)認(rèn)知活動(dòng)進(jìn)行整合調(diào)控，所以該環(huán)路在SZ發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用[13]。YU等[14]對(duì)SZ患者進(jìn)行rs-fMRI研究，發(fā)現(xiàn)患者額葉的ALFF值增高；熊燕兵等[9]發(fā)現(xiàn)SZ患者額上回ALFF值增高，顳葉和小腦后葉ALFF值降低；ZHAO等[6]對(duì)首發(fā)SZ患者ALFF的研究發(fā)現(xiàn)，其尾狀核ALFF值增加，提示尾狀核可能參與SZ的發(fā)病機(jī)制。但本研究與上述研究結(jié)果不全一致，考慮可能與兒童少年SZ患者大腦發(fā)育不全有關(guān)。

本研究分別將幻聽(tīng)組、非幻聽(tīng)組與對(duì)照組進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)幻聽(tīng)組左側(cè)枕葉ALFF值降低，且幻聽(tīng)組右側(cè)枕葉ALFF值較非幻聽(tīng)組增高，提示枕葉參與幻聽(tīng)的發(fā)病機(jī)制。

關(guān)于SZ患者幻聽(tīng)癥狀與腦功能影像關(guān)系的報(bào)道并不一致：有研究發(fā)現(xiàn)幻聽(tīng)與額頂葉及顳頂葉功能連接異常有關(guān)[15-16]；也有研究發(fā)現(xiàn)SZ患者枕葉結(jié)構(gòu)受損與幻視有關(guān)[17-19]；ALONSO-SOLíS等[2]研究發(fā)現(xiàn)，與無(wú)幻聽(tīng)患者比較，伴有幻聽(tīng)的SZ患者在雙側(cè)丘腦、右側(cè)海馬和海馬旁回中ALFF值增加；陳峰等[20]研究發(fā)現(xiàn)，SZ患者在治療前左側(cè)枕中回ALFF值與PANSS總分呈負(fù)相關(guān)，經(jīng)過(guò)藥物治療后再與治療前相比，楔葉ALFF值升高。本研究與上述研究結(jié)果不一致，可能與研究對(duì)象的選擇、是否用藥、分析方法等有關(guān)。但也可表明枕葉功能異?？赡苁腔寐?tīng)癥狀產(chǎn)生的基礎(chǔ)。目前關(guān)于幻聽(tīng)癥狀與枕葉功能的相關(guān)病理生理學(xué)機(jī)制很少研究報(bào)道。但是，在本研究分析中不能排除其它癥狀的影響，在以后的研究中需將其他癥狀作為協(xié)變量來(lái)進(jìn)行分析。

本研究中仍存在一定的不足之處：兒童少年SZ的癥狀不典型，目前尚無(wú)針對(duì)兒童少年SZ的診斷標(biāo)準(zhǔn)，也尚無(wú)評(píng)估幻聽(tīng)癥狀的客觀生物學(xué)依據(jù)，而且不能完全排除患者其他癥狀差異的混雜作用。以后的研究中可將神經(jīng)影像、神經(jīng)電生理與神經(jīng)生物學(xué)指標(biāo)結(jié)合起來(lái)，優(yōu)化癥狀學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)使樣本進(jìn)一步純化，為SZ的幻聽(tīng)發(fā)病機(jī)制研究提供更充分的數(shù)據(jù)。