解碼中美創(chuàng)新藥投資邏輯

范江河

如果將A股和美股近十年來的醫(yī)藥指數(shù)做對(duì)比會(huì)發(fā)現(xiàn)，A股漲了1.23倍，美股漲了1.81倍，美股多漲了50%左右。具體到龍頭，美股藥企龍頭諸如默沙東、諾華制藥、輝瑞、阿斯利康等，都是市值超千億甚至數(shù)千億美元的跨國(guó)醫(yī)藥巨頭，A股醫(yī)藥過千億市值的公司只有兩家，最大的龍頭恒瑞醫(yī)藥總市值也不過3605億元人民幣。

美國(guó)醫(yī)藥巨頭們依然把持著全球創(chuàng)新藥的話語權(quán)，但中國(guó)創(chuàng)新藥企則在“快速跟進(jìn)”的道路上奮起直追，在這兩個(gè)市場(chǎng)均配置了醫(yī)藥股的小豐私募證券投資基金基金經(jīng)理張小豐，在接受《紅周刊》記者專訪時(shí)表示，兩個(gè)市場(chǎng)的組合投資對(duì)產(chǎn)品預(yù)期收益率是個(gè)保證，而且兩個(gè)市場(chǎng)的醫(yī)藥巨頭也呈現(xiàn)出完全不同的趨勢(shì)和價(jià)值。尤其是生物醫(yī)藥巨頭合作研發(fā)模式，將“會(huì)更多的出現(xiàn)，而且這種模式對(duì)醫(yī)藥巨頭提升收益、降低風(fēng)險(xiǎn)的好處會(huì)不斷得到印證”。

投資創(chuàng)新藥可借鏡美股

《紅周刊》：您管理的基金配置了美股醫(yī)藥股，也同時(shí)配置了A股醫(yī)藥股，這是出于什么樣的考慮？

張小豐：伴隨經(jīng)濟(jì)發(fā)展、人口總量及老齡化程度不斷增加，醫(yī)藥需求旺盛，醫(yī)藥板塊周期性較弱的屬性進(jìn)一步強(qiáng)化。因此，國(guó)內(nèi)、國(guó)際的醫(yī)藥板塊都是非常好的賽道。從策略來說，把美股納入投資組合可以降低組合中個(gè)股的相關(guān)性，這樣既能降低組合波動(dòng)，又能在一定程度上確保組合的預(yù)期收益率。

《紅周刊》：據(jù)您觀察，中美兩大醫(yī)藥市場(chǎng)分別有怎樣的特點(diǎn)？

張小豐：中美醫(yī)藥市場(chǎng)有較大差異。從處方量上看，美國(guó)的仿制藥占總處方量的比重約為90%，創(chuàng)新藥占比僅10%;但從銷售金額上，創(chuàng)新藥則反而占據(jù)較高的比例，2017年美國(guó)創(chuàng)新藥占總銷售金額的比重達(dá)到76.7%（IQVIA數(shù)據(jù)）。反觀國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，仿制藥占整體藥品市場(chǎng)規(guī)模的60%以上，另外還包括一些具“中國(guó)特色”的中成藥及輔助用藥。

從主流藥企的構(gòu)成來看，美股有很多市值超過1000億美元的跨國(guó)藥企，其主要產(chǎn)品多為創(chuàng)新藥;也有大量初創(chuàng)生物科技小企業(yè)，這些企業(yè)可能掌握著一些前沿“黑科技”。美國(guó)的仿制藥企的市值普遍不大，如TEVA（梯瓦）目前市值不足100億美元。而國(guó)內(nèi)藥企多為仿制藥企，或正處于仿制藥企向創(chuàng)新藥企轉(zhuǎn)型的過渡階段，比較典型的是恒瑞醫(yī)藥。但中短期內(nèi)，國(guó)內(nèi)醫(yī)藥市場(chǎng)還將以仿制藥為主導(dǎo)，創(chuàng)新藥的市場(chǎng)份額會(huì)有提升，但不會(huì)占據(jù)主導(dǎo)地位。

《紅周刊》：您怎么看美股醫(yī)藥龍頭多偏向原創(chuàng)新藥（first-in-class），而國(guó)內(nèi)醫(yī)藥龍頭多偏向低成本快速跟進(jìn)（fast-follow）的兩種不同策略？

張小豐：藥企的工作，簡(jiǎn)而言之就是科研成果的轉(zhuǎn)化。科研成果從0到1的源頭創(chuàng)新，考驗(yàn)的是一國(guó)基礎(chǔ)科學(xué)的實(shí)力。毫無疑問，美國(guó)源頭創(chuàng)新的實(shí)力是最強(qiáng)的，諸多名校及其下設(shè)的研究所每年都產(chǎn)出大量的研究成果。中國(guó)基礎(chǔ)科學(xué)的實(shí)力相對(duì)薄弱，這是國(guó)內(nèi)藥企缺乏原創(chuàng)新藥的大背景。

國(guó)內(nèi)藥企青睞快速跟進(jìn)策略，主要是因?yàn)檠邪l(fā)成功率較高、時(shí)間較短，同時(shí)成本較低。而未來國(guó)內(nèi)藥企跟進(jìn)的速度將越來越快，甚至與新藥幾乎同步。過去國(guó)內(nèi)藥企的跟進(jìn)談不上“快速”，如貝達(dá)藥業(yè)2011年4月上市的埃克替尼，其被稱為“國(guó)產(chǎn)易瑞沙”，而阿斯利康的原研易瑞沙最早于2002年8月在日本獲批上市，落后時(shí)間近9年。

目前國(guó)內(nèi)藥企的跟進(jìn)速度大大加快了，一些產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)進(jìn)度與原研藥企相差不大，如果臨床試驗(yàn)的進(jìn)展較快，甚至可以實(shí)現(xiàn)與原研藥同步上市。如恒瑞的PD-L1產(chǎn)品，此前已完成了I期臨床試驗(yàn)，而在今年7月舉行的2019 ASCO（美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)）大會(huì)上，羅氏公布了其PD-L1產(chǎn)品聯(lián)合化療治療三陰性乳腺癌的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，基本宣告了其臨床試驗(yàn)的成功。1個(gè)月后，恒瑞就宣布其PD-L1產(chǎn)品在中國(guó)進(jìn)行大型III期臨床試驗(yàn)，從試驗(yàn)設(shè)計(jì)上幾乎與羅氏一樣，相當(dāng)于搭了“順風(fēng)車”。由于大型臨床試驗(yàn)有非常高的失敗成本，一般藥企不會(huì)輕易嘗試，除非有充分的證據(jù)支撐。

《紅周刊》：不同的研發(fā)策略在財(cái)務(wù)上有怎樣的表現(xiàn)？投資方面需注意什么？

張小豐：研發(fā)投入方面，如果從絕對(duì)金額上看，國(guó)內(nèi)藥企與國(guó)際巨頭并不在一個(gè)數(shù)量級(jí)上，從營(yíng)收的體量上跨國(guó)藥企可以超過400億美元，按15%的研發(fā)占比，研發(fā)費(fèi)用將達(dá)60億美元。以恒瑞為例，其2018年研發(fā)費(fèi)用也僅26.70億元人民幣，研發(fā)占比達(dá)15.33%。而15%的研發(fā)占比是創(chuàng)新藥企的“及格線”，輝瑞、吉利德等大型藥企都是這個(gè)數(shù)字。而另一類研發(fā)型藥企，如信達(dá)生物、百濟(jì)神州的研發(fā)占比就較高，因?yàn)樗鼈儠簳r(shí)沒有收入，或收入較少。

對(duì)于前沿新藥研發(fā)的關(guān)注，有助于梳理國(guó)內(nèi)藥企的投資邏輯，2015年開始，我就把PD-1產(chǎn)品作為醫(yī)藥股投資邏輯的主線，該產(chǎn)品的療效與銷量，已經(jīng)得到了國(guó)際市場(chǎng)的檢驗(yàn)。當(dāng)時(shí)我就判斷PD-1產(chǎn)品將成為最有影響力的產(chǎn)品之一，國(guó)內(nèi)的情況會(huì)有所不同，如支付能力等，但中國(guó)擁有龐大的未滿足臨床需求的癌癥患者。當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)的藥企，如恒瑞、君實(shí)已經(jīng)在快速跟進(jìn)PD-1產(chǎn)品的研發(fā)。

理解了美國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)，才能理解一些國(guó)內(nèi)藥企的研發(fā)策略，可以說，投資創(chuàng)新藥離不開美股。

《紅周刊》：您會(huì)關(guān)注或投資中藥龍頭嗎？

張小豐：不會(huì)。

美股和A股創(chuàng)新藥大龍頭在并購方面取向完全不同

《紅周刊》：美股醫(yī)藥巨頭，如默沙東目前的市值約為2100億美元，市盈率TTM為22.4倍。您覺得這個(gè)估值合理嗎？

張小豐：對(duì)于小型藥企，一款產(chǎn)品的成敗就可能決定其生死;對(duì)于中型藥企，其業(yè)績(jī)可能過于依賴某幾款產(chǎn)品，業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)持續(xù)性需要觀察。相比中小型藥企，一些大型醫(yī)藥企估值較為合理，業(yè)績(jī)確定性強(qiáng)，屬于典型的防御股。

以默沙東為例，2018年其實(shí)現(xiàn)收入423億美元，以2100億美元市值計(jì)算，市銷率（PS）僅4.96倍。其中最重磅PD-1產(chǎn)品Keytruda（可瑞達(dá)，俗稱“”K藥）2018年全球銷售額71.71億美元，同比大幅增長(zhǎng)88%，最近12個(gè)月K藥在中國(guó)銷售額也突破20億元人民幣。K藥將成為銷售額最快突破100億元的單品，預(yù)計(jì)未來它的銷售額可以突破200億美元。

從全球市場(chǎng)看，K藥已經(jīng)從臨床數(shù)據(jù)及銷售額上擊敗了最大的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手百時(shí)美施貴寶（BMS）的Opdivo（歐狄沃，俗稱“O藥”），K藥未來的銷售優(yōu)勢(shì)將進(jìn)一步顯現(xiàn)。今年上半年K藥的銷售額為49.03億元，遠(yuǎn)超同期O藥36.24億美元銷售額。

國(guó)內(nèi)市場(chǎng)看，K藥是最先獲批上市的PD-1產(chǎn)品，已經(jīng)搶占了先發(fā)優(yōu)勢(shì)，在本輪醫(yī)保談判中，也有望以多個(gè)適應(yīng)癥進(jìn)入醫(yī)保。目前來看，不管是臨床證據(jù)的充分程度還是醫(yī)患群體中的知名度，K藥都處于領(lǐng)先地位。因此，K藥有望主導(dǎo)國(guó)內(nèi)PD-1市場(chǎng)，即便是在有恒瑞等國(guó)產(chǎn)PD-1“分食”的情況下。未來，抗腫瘤產(chǎn)品的增長(zhǎng)將是默沙東業(yè)績(jī)最重要的驅(qū)動(dòng)之一。

同時(shí)，默沙東對(duì)于已有藥品如K藥，以及其他新藥的研發(fā)投入仍在持續(xù)，2018年其研發(fā)費(fèi)用97.5億美元，這是其業(yè)績(jī)持續(xù)增長(zhǎng)的基礎(chǔ)。

《紅周刊》：默沙東未來就沒有挑戰(zhàn)了嗎？

張小豐：默沙東未來的問題可能恰是過于成功的K藥，在專利保護(hù)期內(nèi)，由于排除了仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)，K藥可以保持較高的售價(jià);一旦專利保護(hù)失效，就意味著大量低價(jià)仿制藥參與市場(chǎng)爭(zhēng)奪，往往越是成功的重磅新藥，未來可能面臨的銷售滑坡就越大。而超百億美元的滑坡對(duì)公司業(yè)績(jī)和股價(jià)無疑有巨大影響。默沙東解決這一問題的途徑可能是百億級(jí)甚至千億級(jí)并購，這將得益于K藥所帶來充沛的現(xiàn)金流。目前其賬面上的現(xiàn)金較為充裕，截至2018年末，默沙東有約80億美元的現(xiàn)金資產(chǎn)。

《紅周刊》：其實(shí)，BMS今年以740億美元收購新基就轟動(dòng)一時(shí)。

張小豐：今年1月BMS以740億美元收購新基，正是由于新基的重磅產(chǎn)品來那度胺的專利即將到期，同時(shí)其研發(fā)管線數(shù)個(gè)重要的臨床試驗(yàn)又宣告失敗，導(dǎo)致其股價(jià)暴跌。對(duì)于BMS而言，其不僅在PD-1產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)中輸給了默沙東，又有多項(xiàng)免疫療法的早期臨床項(xiàng)目宣告失敗，BMS需要新基的早期項(xiàng)目來填充其研發(fā)管線的儲(chǔ)備，因此選擇在此時(shí)收購新基。

《紅周刊》：國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥龍頭會(huì)學(xué)習(xí)這種并購擴(kuò)張模式嗎？

張小豐：對(duì)于國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥藥企而言，由于多采用快速跟進(jìn)的策略，研發(fā)成功率較高，且成本較低，因此國(guó)內(nèi)藥企較少采取外延并購。如恒瑞的卡瑞利珠單抗（PD-1）通過自主研發(fā)到獲得注冊(cè)批件，其間累計(jì)投入的研發(fā)費(fèi)用僅為5.04億元，后續(xù)臨床的研發(fā)費(fèi)用可能為30-50億元，該成本費(fèi)用要遠(yuǎn)低于收購一個(gè)PD-1權(quán)益的代價(jià)。

龍頭們的“合研模式”創(chuàng)造“風(fēng)險(xiǎn)、收益”共同體

《紅周刊》：再生元（Regeneron）制藥不同于一些商業(yè)氣息濃厚的制藥公司，信達(dá)生物的俞德超曾評(píng)價(jià)其更聚焦研發(fā)，您對(duì)這只股票有何評(píng)價(jià)？

張小豐：再生元確實(shí)與眾不同。公司的兩位創(chuàng)始人都是科學(xué)家，不同于其他大型藥企由職業(yè)經(jīng)理人管理公司，兩位創(chuàng)始人分別擔(dān)任CEO（首席執(zhí)行官）和CSO（首席科學(xué)家），公司董事長(zhǎng)由默沙東前CEO擔(dān)任。從董事會(huì)的構(gòu)成上，超過半數(shù)的董事會(huì)成員都是科學(xué)家，科學(xué)的情懷是再生元區(qū)別于其他藥企的特點(diǎn)。

具體的體現(xiàn)是再生元可以平衡患者利益與商業(yè)利益間的沖突。再生元目前最重要的產(chǎn)品是2011年11月美國(guó)上市的阿柏西普，該藥品主要用于治療濕性黃斑變性以及糖尿病黃斑變性。2018年阿柏西普美國(guó)銷售額達(dá)41億美元，同比增長(zhǎng)10.1%，排名美國(guó)銷售額最高藥品的第八位。再生元CEO曾提出“優(yōu)雅地賺錢”的理念，因此阿柏西普自上市以來從未提高其售價(jià)，要知道這發(fā)生在其他美國(guó)藥企紛紛漲價(jià)的背景之下。

當(dāng)然如果對(duì)于產(chǎn)品定價(jià)過高，也會(huì)遭到美國(guó)政府的打壓。美國(guó)總統(tǒng)特朗普已經(jīng)多次表示藥價(jià)過于昂貴，想通過改革政府醫(yī)保的方式來降低藥價(jià)。從再生元的收入結(jié)構(gòu)看，對(duì)阿柏西普的依賴較大，而阿柏西普的受眾主要是年齡在80歲以上的患者，這些患者的支付方式多以政府醫(yī)保覆蓋，而非商業(yè)醫(yī)保。如果醫(yī)保改革導(dǎo)致阿柏西普的定價(jià)大幅下調(diào)，或?qū)?duì)再生元業(yè)績(jī)產(chǎn)生較大影響;此外，諾華的生物類似藥也將在今年四季度上市，將爭(zhēng)奪阿柏西普的市場(chǎng)份額，這也是再生元最近兩年股價(jià)低迷的原因之一。

《紅周刊》：據(jù)福布斯的統(tǒng)計(jì)，目前一款藥物的平均開發(fā)成本是43億美元，其中默沙東為55億美元，賽諾菲為100億美元，而再生元僅為7.4億美元。為什么會(huì)有這么大的差異？

張小豐：43億美元的平均開發(fā)成本實(shí)際包括了大型藥企的收購成本，事實(shí)上，一個(gè)藥品從實(shí)驗(yàn)室最終走向市場(chǎng)的成本要遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于這個(gè)數(shù)字。而一些藥企并購產(chǎn)品的費(fèi)用，失敗項(xiàng)目所投入的費(fèi)用等，都會(huì)計(jì)入藥品的平均研發(fā)費(fèi)用。一家藥企的內(nèi)部研發(fā)成功率越高，其平均開發(fā)成本就越低。賽諾菲產(chǎn)品的平均開發(fā)成本高達(dá)100億美元，主要原因是其內(nèi)部研發(fā)較差，新研發(fā)的項(xiàng)目幾乎全軍覆沒，因此只能通過收購來填充研發(fā)管線，這就推高了研發(fā)成本。而再生元的產(chǎn)品幾乎全部由內(nèi)部研發(fā)，且成功率較高，2015-2018年間就上市了IL4R、PD-1、PSCK9等多款新藥，因此平均研發(fā)費(fèi)用較低。

此外，通過與大型藥企合作共擔(dān)研發(fā)成本的模式，也可以進(jìn)一步攤薄研發(fā)費(fèi)用，而代價(jià)是犧牲未來的銷售收益。2008年以來，再生元共上市了7款藥品，其中有5款產(chǎn)品是與賽諾菲合作研發(fā)。再生元在業(yè)界以研發(fā)見長(zhǎng)，而賽諾菲恰恰欠缺研發(fā)能力。在這樣的合作模式中，再生元主要負(fù)責(zé)研發(fā)任務(wù)，研發(fā)費(fèi)用與賽諾菲各分?jǐn)偧s50%，且由賽諾菲預(yù)付相關(guān)費(fèi)用;如果藥品最終成功上市，二者也同樣各分享約50%的利潤(rùn)。

與股權(quán)融資模式相比，這樣合作的好處是在研發(fā)型藥企規(guī)模尚小時(shí)，就可以開展昂貴的臨床研究，也不攤薄股東的股權(quán)份額;在未來產(chǎn)品的銷售上，也可以借助巨頭藥企的渠道。

目前再生元的資金實(shí)力早已今非昔比，其與賽諾菲繼續(xù)合作的動(dòng)機(jī)已經(jīng)減弱，事實(shí)上，再生元已經(jīng)有能力參與其他藥企研發(fā)的“投資”合作。今年4月，再生元宣布以累計(jì)支付8億美元的代價(jià)達(dá)成與阿里拉姆制藥（ALNY）的合作，后者在RNAi領(lǐng)域有較強(qiáng)的技術(shù)積累。

《紅周刊》：合作研發(fā)、投資合作這個(gè)模式會(huì)變多嗎？國(guó)內(nèi)藥企在這方面做得怎么樣？

張小豐：相信這樣的模式會(huì)更多的出現(xiàn)，但不會(huì)成為主流。在國(guó)內(nèi)研發(fā)型藥企中，信達(dá)生物及康方生物已采用了這樣的模式。

2015年3月，禮來制藥與信達(dá)生物達(dá)成開發(fā)合作。根據(jù)條款，在未來10年中，二者將共同開發(fā)和商業(yè)化至少三個(gè)腫瘤治療抗體，其中就包括目前已獲批上市的信迪利單抗（PD-1）。禮來制藥通過給予資金、研發(fā)、生產(chǎn)的幫助，換取了信迪利單抗海外的銷售權(quán)益;略有不同的是，該產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)的銷售仍由信達(dá)生物負(fù)責(zé)。

今年9月，康方生物就宣布與中國(guó)生物制藥旗下的正大天晴組建公司，共同開發(fā)康方生物的PD-1抗體AK105項(xiàng)目。從合作的細(xì)則上看，康方生物是以AK105項(xiàng)目的知識(shí)產(chǎn)權(quán)及技術(shù)作為無形資產(chǎn)出資，正大天晴則以現(xiàn)金出資。此后，正大天晴將獲得AK105項(xiàng)目在中國(guó)的獨(dú)家銷售權(quán)。此項(xiàng)合作正是因?yàn)榭捣缴颬D-1產(chǎn)品的研發(fā)進(jìn)度較為靠前，中國(guó)生物制藥以此彌補(bǔ)了研發(fā)管線的空缺，同時(shí)該P(yáng)D-1產(chǎn)品未來也可以借助中國(guó)生物制藥的銷售能力。