2種中草藥組方減肥功能的動物試驗研究

陶倩　金鑫　劉碩　馬思遙　吳松青　吳赟

摘要 [目的]為探討2種中草藥組方的潛在減肥效果，成功構建肥胖大鼠試驗模型。[方法]在連續(xù)飼養(yǎng)8周后，取肥胖大鼠的肝臟和脂肪組織稱重，檢測3項血清生化指標和大鼠體內(nèi)14項肥胖相關因子水平，并將相關結果進行統(tǒng)計學分析。[結果]2種受試樣品都能夠降低肥胖大鼠的體重和脂肪重量，改善血清中血糖、甘油三酯和膽固醇的水平;降低下丘腦中神經(jīng)肽Y的水平、肝臟中脂肪酸合成酶的活性、血清中生長激素釋放肽、生長激素和胰島素的濃度;升高下丘腦中瘦素和血清中胰高血糖素樣肽-1的濃度。[結論]2種受試樣品對肥胖模型大鼠都有一定的減肥作用，有進一步開發(fā)成減肥類產(chǎn)品的潛力。

關鍵詞 中草藥組方;肥胖模型大鼠;肥胖相關因子;減肥;功能

中圖分類號 R285.5文獻標識碼 A

文章編號 0517-6611（2019）17-0169-05

Abstract [Objective] The research aimed to investigate the potential effects of two formulas of Chinese herbal medicine that offer weight loss，the rat model of obesity induced by highfat diet was established.[Method]After 8 weeks of continuous feeding，the weight of liver and adipose tissues of the obese rats were measured; three serum biochemical indicators and 12 obesityrelated factors in vivo were detected; and the results were analyzed statistically.[Result]Both of the two samples could reduce the body weight and fat weight of obese model rats，and improve the levels of glucose，triglyceride and cholesterol in serum，and decrease the contents of NPY in hypothalamus，F(xiàn)AS in liver，ghrelin，GH，INS in serum，and increase the contents of leptin in hypothalamus and GLP1 in serum.[Conclusion]The two samples have a certain effects of weight loss on the obese model rats，and have the potential to develop weight loss products furtherly.

Key words Formulas of Chinese herbal medicine;Obese rat;Obesityrelated factor;Weight loss;Function

隨著全球經(jīng)濟的蓬勃發(fā)展和生活水平的不斷提高，人類的日常飲食習慣和活動模式發(fā)生了巨大的變化。高能量、高脂肪的食品攝入量在持續(xù)的增加。同時工作方式的改變、交通工具的便捷以及城市化進程的不斷加劇，這些因素都造成人類運動的缺乏。英國帝國理工學院的一項研究發(fā)現(xiàn)，近40年來肥胖人群的數(shù)目呈迅速增加的趨勢，從1975年的1.05億增加到2014年的6.41億。截止到2017年，全球成人肥胖者人數(shù)已經(jīng)超過體重過輕者。中國的肥胖總人數(shù)達8 980萬人，高居全球第一。此外，兒童和青少年的肥胖問題也正在成為一個極大的隱患[1-2]。肥胖還是導致非傳染性疾病的重大風險因素之一，如心血管疾病、糖尿病、肌肉骨骼疾患、某些癌癥等，都與肥胖相關[3-4]。因此研究開發(fā)出安全有效的減肥藥物和保健食品，已經(jīng)成為一項國際范圍的研究熱點。該研究通過構建肥胖大鼠的動物模型，考察了2種具有潛在減肥功能的中草藥組方對實驗大鼠的體重控制效果及其對大鼠體內(nèi)多種肥胖相關因子的影響。

1 材料與方法

1.1 試驗材料

1.1.1 試驗樣品。樣品1為沙棘甘草黑胡椒的提取物，深褐色粉末。樣品2為陳皮的超臨界萃取物，黃色粉末。

1.1.2 試驗動物。

SD大鼠，SPF級，體重180～220 g，購自廣州中醫(yī)藥大學實驗動物中心（實驗動物生產(chǎn)許可證號：SCXK（粵）2013-0034）。大鼠配合維持飼料購自北京華阜康生物科技股份有限公司（生產(chǎn)許可證號：SCXK（京）2014-0008）。高熱能飼料（總能量18.59 kJ/g）：在大鼠維持飼料中添加15%蔗糖、15%豬油、8%酪蛋白、0.6%磷酸氫鈣、0.4%石粉等，基礎飼料占60.6%，預混料0.4%，由廣東省醫(yī)學實驗動物中心提供。

1.1.3 試劑及藥品。血糖（blood glucose，GLU）、總膽固醇（cholesterol，CHOL）、甘油三酯（triglyceride，TG）ELISA檢測試劑盒購自中生北控生物科技股份有限公司;神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）、膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK）、瘦素（leptin）、生長激素釋放肽（ghrelin）、脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，F(xiàn)AS）、胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）、胰島素（insulin，INS）、皮質(zhì)醇（cortisol）、生長激素（somatropin，GH）、腎上腺素（epinephrine，EPI）、三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）、四碘甲狀腺原氨酸（tetraiodothyronine，T4）ELISA檢測試劑盒購自上海研謹生物科技有限公司。

1.2 試驗方法

1.2.1 劑量設置。具體試驗劑量按照體表面積等效系數(shù)換算后，設置見表1。其中，樣品1組大鼠的給藥劑量為0.22 g/kg，按體重換算相當于體重為60 kg的成人日服用量1.3 g的10倍。樣品2組大鼠的給藥劑量為0.20 g/kg，按體重換算相當于體重為60 kg的成人日服用量1.2 g的10倍。

1.2.2 動物試驗方法。

選取體重在180～220 g的健康SD雄性大鼠138只，于屏障系統(tǒng)下大鼠喂飼維持飼料觀察2周。適應期結束后按體重隨機分成2組：12只大鼠給予維持飼料作為正常對照組（空白對照）;126只給予高熱量飼料作為模型對照組。每周記錄投料量、剩食量，稱量體重1次。喂養(yǎng)2周后，將模型對照組的大鼠按體重增重排序，淘汰體重增重較低的肥胖抵抗大鼠，完成。

從模型對照組大鼠中篩選出30只肥胖敏感大鼠，按體重將其再隨機分成3組，每組10只大鼠，分別命名為模型對照組（陰性對照）、樣品1組和樣品2組，均給予高熱能飼料，連續(xù)飼喂8周。從正常對照組大鼠中也篩選出10只，給予維持飼料，連續(xù)飼喂8周。

樣品組分別灌胃給予受試樣品，各組的具體給藥劑量見表1所示。正常對照組和模型對照組給予等量的純凈水，受試樣品給藥時間8周。每周記錄投料量、剩食量，稱量體重1次，記錄體重值、體重增量、每日攝食量，計算每只大鼠平均攝食總熱量（攝食量×每公斤飼料熱量）和食物利用率。

末次給藥后，稱體重，1%戊巴比妥鈉（5 mL/kg）麻醉，大鼠行后腔靜脈真空負壓采血管采集全血5 mL，靜置30 min以上，2 000 r/min離心，收集血清-20 ℃保存?zhèn)溆谩Ｌ幩来笫螅馄嗜「闻K稱重，另取腹腔包括腎周圍和睪丸周圍脂肪，并稱重，計算脂肪/體重的比值。另取大鼠的大腦皮質(zhì)，下丘腦等組織，-20 ℃冰箱凍存，與大鼠ELISA檢測試劑盒配套，酶標儀檢測肥胖相關因子;采用全自動生化檢測血生化指標，包括總膽固醇、血糖及甘油三酯。將各組結果進行統(tǒng)計學分析處理，比較組間差異性。

1.3 試驗數(shù)據(jù)處理 試驗數(shù)據(jù)均采用Excel軟件進行統(tǒng)計學處理，結果以±SD表示，并進行T-test分析，t值法比較組間差異的顯著性。

2 結果與分析

2.1 受試樣品對大鼠體重的影響

通過2周時間，成功構建了肥胖大鼠試驗模型。此后，開始對4個試驗組大鼠的體重進行連續(xù)7周的檢測。由表2可知，給予高熱能飼料的各組大鼠的體重，在給藥前無顯著性差異，但模型對照組與正常對照組相比具有顯著性差異（P<0.05）。給藥7周內(nèi)，與正常對照組相比，模型對照組大鼠的體重明顯增加，提示高熱能飼料能明顯增加大鼠的體重，導致大鼠肥胖。從第5周開始，2個受試樣品組均能明顯抑制體重的快速增長。該結果表明受試樣品對肥胖大鼠的體重都具有一定的抑制增長作用，其中效果較好的是樣品1組。

2.2 受試樣品對大鼠的攝食量和攝入總熱量的影響

從表3～4可看出，在造模前后及給藥周期內(nèi)，2個受試樣品組的大鼠的攝食量和攝入總熱量隨著給藥周期的延長略有降低，但與同期模型對照組數(shù)據(jù)相比，不具有顯著性差異，表明受試樣品對實驗大鼠的攝食量和攝入總熱量的影響較小。實驗大鼠在整個給藥周期內(nèi)，沒有出現(xiàn)腹脹腹痛的典型表現(xiàn)，精神狀況良好，攝食飲水行為均正常，表明受試樣品具有較好的安全性。

2.3 受試樣品對大鼠血清生化指標的影響

在第7周試驗結束之后，處死實驗大鼠，對其3項血清生化指標（血糖GLU、總膽固醇CHOL、甘油三酯TG）進行檢測。由表5可見，由于高熱能飼料中添加了15%蔗糖，與正常對照組相比，模型對照組大鼠的GLU水平明顯升高，且接近高血糖癥的臨界值（6.1 mmol/L）;與模型對照組相比，樣品1組和樣品2組大鼠的GLU水平明顯降低，并且在大鼠的正常血糖值范圍內(nèi)[5]。以上結果提示，受試樣品具有一定程度的調(diào)節(jié)血糖水平的作用。

此外，高熱能飼料中還添加了15%豬油，與正常對照組相比，模型對照組大鼠的CHOL和TG水平明顯升高;與模型對照組相比，樣品1組和樣品2組大鼠的CHOL和TG的水平明顯降低。以上結果提示，受試樣品可能具有不同程度地改善體內(nèi)脂質(zhì)代謝的作用，其中樣品2組對CHOL的作用效果較好，樣品1組對TG的作用效果較好。

2.4 受試樣品對大鼠臟器重量及指數(shù)的影響

處死實驗大鼠后，解剖取其肝臟和脂肪組織進行稱重，并計算脂肪/體重的比值。由表6可見，高熱能飼料給予大鼠飼喂造模60 d后，與正常對照組相比，模型對照組大鼠的體重明顯升高，肝臟重量和指數(shù)、脂肪重量和指數(shù)均明顯升高，說明大鼠肥胖模型構建成功。2種受試樣品都具有不同程度的減脂作用。與模型對照組相比，樣品1組和樣品2組大鼠的體重、肝臟重量、脂肪重量與指數(shù)均明顯降低，此結果與各受試樣品能夠抑制大鼠體重增長的試驗結果相吻合。

2.5 受試樣品對大鼠體內(nèi)多種肥胖相關因子的影響

處死實驗大鼠后，取其大腦皮質(zhì)、下丘腦等組織，與相應的ELISA檢測試劑盒配套，檢測受試樣品對大鼠體內(nèi)多種肥胖相關因子（NPY，下丘腦神經(jīng)肽;Leptin，下丘腦瘦素;CCK，大腦皮質(zhì)膽囊收縮素;FAS，肝臟脂肪酸合成酶;Ghrelin，生長激素釋放肽;GLP-1，胰高血糖素樣肽-1;INS，胰島素;GH，生長激素;EPI，腎上腺素;Cortisol，皮質(zhì)醇;T3，血清三碘甲狀腺原氨酸;T4，總甲狀腺素）[6-8]的影響，具體試驗結果見表7。

NPY是由下丘腦弓狀核神經(jīng)元分泌和產(chǎn)生，作為一種食欲促進因子，對機體的攝食活動發(fā)揮重要作用[9]。與正常對照組相比，模型對照組大鼠下丘腦NPY含量明顯升高;與模型對照組相比，受試樣品組大鼠下丘腦NPY含量均有不同程度的降低。此結果顯示受試樣品具有一定的調(diào)節(jié)下丘腦神經(jīng)肽的作用，其中以樣品1組的作用效果較好。

Leptin是一種循環(huán)激素，可以作用于下丘腦的體重調(diào)節(jié)中樞，引起食欲降低，能量消耗增加，從而減輕體重[9]。與正常對照組相比，模型對照組大鼠下丘腦Leptin含量明顯降低;與模型對照組相比，給予2種受試樣品的各劑量組大鼠的Leptin含量均有不同程度的升高，其中樣品2組的Leptin含量升高較為明顯。

CCK是一種重要的胃腸激素，可以通過誘發(fā)中樞飽腹感以及影響胃腸道運動從而減少攝食[10]。與正常對照組相比，模型對照組大鼠腦中CCK含量明顯降低;與模型對照組相比，受試樣品組的大鼠CCK含量沒有顯著性變化，表明2種受試樣品對大腦皮質(zhì)的CCK含量沒有明顯的作用效果。

FAS將碳水化合物合成脂肪酸并以甘油三酯的形式儲存，在正常生理狀態(tài)下其主要受飲食和激素的調(diào)節(jié)[11]。與正常對照組相比，模型對照組大鼠的FAS活性明顯升高;與模型對照組相比，樣品1組和樣品2組的大鼠肝臟FAS活性均有不同程度的降低，表明2種樣品都具有一定的FAS抑制作用。

Ghrelin 是一種來源于胃腸道的內(nèi)源性肽，它能刺激食欲、增加食物攝入量、增加脂肪含量，引起體重增加，可能參與了肥胖的病理生理機制[12-13]。與正常對照組相比，模型對照組大鼠血清中Ghrelin含量明顯升高;與模型對照組相比，樣品1組和樣品2組的大鼠血清Ghrelin含量均有不同程度的降低。此結果顯示2組樣品都具有較好地抑制Ghrelin含量的作用，從而減少了實驗大鼠的攝食量及攝入總熱量，最終減少了脂肪的含量。

GLP-1主要通過刺激胰島β細胞分泌胰島素和抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素，從而發(fā)揮降糖作用[12-13]。與正常對照組相比，模型對照組大鼠血清GLP-1含量明顯降低，提示高熱能飼料中的高糖和高脂成分長期大量給予后，可能抑制了GLP-1活性，導致大鼠食欲和體重增加。2個受試樣品組中大鼠血清GLP-1的含量均有少量升高，其中樣品1組大鼠血清GLP-1的含量與模型對照組相比，升高較為明顯。

INS是機體內(nèi)唯一能降低血糖的激素，其對食欲的調(diào)節(jié)作用主要是隨血液循環(huán)通過血腦屏障作用于腦，抑制進食[14]。與正常對照組相比，模型對照組大鼠血清INS含量明顯升高，此結果與模型組大鼠血糖濃度明顯升高相對應。與模型對照組相比，樣品1組和樣品2組的大鼠血清INS含量均出現(xiàn)了不同程度的降低，此結果與這幾組大鼠血糖濃度比模型組大鼠低的試驗結果相對應。

GH具有促進生長、調(diào)節(jié)代謝的作用[15]。與正常對照組相比，模型對照組大鼠血清GH含量明顯升高;與模型對照組相比，各樣品組大鼠的血清GH含量均出現(xiàn)明顯降低。

EPI的升高，將使機體代謝增加，可能會促進脂肪的分解消耗[6]。與正常對照組相比，模型對照組大鼠血清的EPI含量明顯降低。與模型對照組相比，各樣品組大鼠的EPI含量略有升高，但無顯著性差異。

Cortisol濃度的增加，可導致增加食欲和能量攝入，促進脂肪合成，導致肥胖[16]。與正常對照組相比，模型對照組大鼠血清Cortisol濃度明顯升高;與模型對照組相比，樣品1組和樣品2組的大鼠血清Cortisol濃度有一定的降低，但是沒有顯著性差異。

甲狀腺分泌的主要激素是血清三碘甲狀腺原氨酸（T3）以及總甲狀腺素（T4），其最重要的是促進生長發(fā)育[17-18]。與正常對照組相比，模型對照組大鼠的T3和T4濃度無顯著性變化;各受試樣品組大鼠血清T3和T4濃度與模型對照組相比，也無明顯差異。此結果顯示各受試樣品對大鼠的甲狀腺功能無明顯影響。

綜合以上結果可見，2種受試樣品對肥胖大鼠的作用效果相似，都能夠降低肥胖模型大鼠的體重，改善其血清中甘油三酯和膽固醇水平，減少體內(nèi)脂肪重量及脂肪指數(shù);降低下丘腦NPY的含量、肝臟FAS活性、血清中Ghrelin、GH和INS的含量;升高下丘腦Leptin含量和血清GLP-1含量;但對大腦皮質(zhì)中CCK含量、血清中腎上腺素EPI、Cortisol、甲狀腺素T3和T4的影響較小。

3 結論與討論

通過成功構建肥胖大鼠動物模型，對2種中草藥組方樣品的潛在減肥效果進行了初步研究。2種樣品對于受試大鼠的攝食量和攝入總熱量與模型對照組相比并無明顯影響，但受試大鼠的體重和體內(nèi)脂肪重量都明顯下降。這提示受試樣品的潛在減肥機理可能與大鼠的脂肪代謝相關。在攝食量不變的情況下，通過加強體內(nèi)的脂肪代謝，從而實現(xiàn)體重的減輕。

瘦素Leptin和NPY 是體內(nèi)2種調(diào)節(jié)能量代謝、控制食欲、維持體重平衡的肽類物質(zhì)[19]。其中Leptin是由肥胖基因（obesity genes）受神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)和體內(nèi)能量代謝的反饋調(diào)節(jié)而表達。Leptin由脂肪組織分泌后，進入到血液循環(huán)中，參與機體攝食、能量代謝、體重平衡的調(diào)節(jié)。NPY 是在1982 年首次從豬腦中提取的一種含36個氨基酸的單鏈多肽，它主要參與攝食行為的啟動與維持，是下丘腦中重要的食欲促進因子。下丘腦組織中的Leptin和NPY相互作用，構成了調(diào)節(jié)體內(nèi)脂肪儲積和消耗的環(huán)路。該研究結果也顯示，與模型對照組（陰性對照）相比，受試樣品組大鼠下丘腦中的Leptin含量升高，而NPY含量則降低。由于受試大鼠的攝食量在整個試驗過程中并未出現(xiàn)明顯變化，因此Leptin和NPY的含量發(fā)生變化后，應該是通過調(diào)節(jié)脂肪代謝，最終導致受試大鼠的體重減輕。

生長激素釋放肽Ghrelin主要由胃組織的X/A細胞分泌，具有增加食欲、促進生長激素分泌、改善線粒體功能、調(diào)節(jié)胃腸運動及免疫等作用[20];體內(nèi)的多種激素包括INS、生長抑素、生長激素、催產(chǎn)素、胰高血糖素、胃泌素抑制肽、膽囊收縮素、Leptin等均對血漿Ghrelin 水平產(chǎn)生影響[21]。而胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是由末端回腸L 細胞分泌的一種多肽性激素，主要通過調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素的濃度來實現(xiàn)降糖作用[22]。GLP-1和Ghrelin對于機體的糖代謝和胰島素分泌存在一定的拮抗作用。該研究結果顯示，與正常對照組相比，模型組大鼠的Ghrelin含量明顯升高，GLP-1含量則明顯降低;而在服用了受試樣品后，各樣品組的Ghrelin含量有不同程度的下降，GLP-1含量則明顯回升。此結果與Leptin和NPY在大鼠血清中的檢測結果類似。因此GLP-1和Ghrelin的拮抗作用可能是通過調(diào)節(jié)體內(nèi)糖代謝，最終影響大鼠的體重。

脂肪酸合成酶FAS是生物體內(nèi)催化乙酰輔酶A和丙二酰輔酶A合成內(nèi)源性長鏈脂肪酸的關鍵酶，主要在肝、腎、腦、肺、乳腺及脂肪組織中表達，它將碳水化合物合成脂肪酸并以甘油三酯的形式儲存[23]。FAS在正常生理狀態(tài)下主要受飲食和激素的調(diào)節(jié)，而脂肪酸合成酶抑制劑則通過抑制脂肪酸合成酶的活性來抑制脂肪酸的合成，從而起到降低體重的作用。該研究結果顯示，模型對照組大鼠FAS含量明顯升高，說明通過高熱能飼料的喂養(yǎng)，可以有效地增加大鼠體重。各受試樣品組肝臟中的FAS含量，與模型對照組相比，均有不同程度的降低;這也與樣品組大鼠的體重和脂肪重量相比模型組大鼠降低的試驗結果相吻合。

胰島素INS是由胰臟內(nèi)的胰島β細胞受內(nèi)源性或外源性物質(zhì)如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一種蛋白質(zhì)激素，是機體內(nèi)唯一降低血糖的激素[24]。該研究結果中，大鼠血清中的INS濃度與血糖濃度是相對應的。在血糖濃度較高時，機體通過分泌更多的INS來實現(xiàn)降低血糖的目的。受試樣品通過調(diào)節(jié)脂肪和糖代謝，降低了血糖濃度，從而也反饋性地降低了INS濃度。

人體的肥胖病癥是多種基因和相關作用因子異常表達、共同作用的結果。在該研究中，雖然幾種受試樣品對于大鼠血清中12種肥胖相關因子的含量的影響不一，但是初步的試驗結果顯示這些樣品都表現(xiàn)出了一定的減輕體重功能，有良好的應用價值和市場前景，值得進一步更深入的研究。

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