晚期肺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物與凝血功能變化的臨床研究

吳昱冶 黃美玲

廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東湛江 524000

作為我國最為常見的惡性腫瘤之一，肺癌患者的生存期正隨著相關(guān)診療水平的發(fā)展而延長[1]。但研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者往往存在血液高凝狀態(tài)，該狀態(tài)不僅與肺癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移相關(guān)，還會增加血栓的風(fēng)險(xiǎn)，而后者所致的栓塞性疾病已成為肺癌患者的第二大常見死因[2]。故探尋晚期肺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物與凝血功能的關(guān)系，對于改善該類患者的預(yù)后有重要意義。本研究選取2016 年3 月～2018年3 月我院收治的原發(fā)性肺癌患者87 例，以探討晚期肺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物與凝血功能變化的臨床研究。結(jié)果令人滿意，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年3 月～2018 年3 月我院收治的原發(fā)性肺癌患者87 例，其中男54 例，女33 例，年齡28 ～75 歲，平均（49.0±5.2）歲。87 例患者中，39 例為肺腺癌，33 例為肺鱗癌，15 例為小細(xì)胞肺癌。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)診斷為原發(fā)性肺癌；（2）TNM 分期為Ⅲb ～Ⅳ期；（3）于我院行一線方案化療，且至少化療兩個(gè)周期；（4）患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有抗腫瘤治療史者；（2）化療不足兩個(gè)周期；（3）有器質(zhì)性疾病，無法配合相關(guān)治療；（4）妊娠或哺乳期婦女。將87 例患者納入觀察組。另取同時(shí)期我院體檢中心50 例健康人群納入對照組，年齡29 ～75 歲，平均（48.5±5.0）歲，男25 例，女25 例。兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者入組后分別取兩組患者清晨靜脈血5mL，離心分離上層血清，凍存?zhèn)溆?。使用ACL TOP700 全自動(dòng)血凝分析儀（購自意大利IL 公司）測定樣本中部分活化凝血酶時(shí)間（APTT）、凝血酶原時(shí)間（PT）和纖維蛋白原（FIB）水平。使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）測定樣本中癌胚抗原（CEA）、糖類抗原199（CA199）和糖類抗原125（CA125）水平，試劑盒購自天津九鼎醫(yī)學(xué)生物工程有限公司，操作嚴(yán)格按照產(chǎn)品說明書進(jìn)行，具體為：在96 孔微孔板中包被待測抗體，制成固相載體，分別在微孔中加入稀釋后的標(biāo)準(zhǔn)品和待測標(biāo)本，固相載體上的抗體會與標(biāo)準(zhǔn)品和標(biāo)本中的待測物相結(jié)合，然后再加生物素化的待測物抗體，下一步再將未結(jié)合的生物素化抗體用洗滌液洗凈，再加用HRP標(biāo)記的親和素，再次洗滌，加入顯色的TMB 底物。底物經(jīng)過氧化物酶的催化轉(zhuǎn)化成藍(lán)色并經(jīng)酸化作用處理逐漸轉(zhuǎn)化成黃色。其中樣品中的待測物濃度會和微孔顏色的深淺呈現(xiàn)正相關(guān)。最后用酶標(biāo)儀測定在相應(yīng)波長下的吸光度（O.D.值），通過擬合的標(biāo)準(zhǔn)待測物曲線計(jì)算樣品中待測物的濃度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS18.0 軟件包對本研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理和分析。驗(yàn)證數(shù)據(jù)正態(tài)分布性，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（）表示，采用t 檢驗(yàn)，相關(guān)性分析使用Pearson 相關(guān)性分析。以α=0.05 為檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

兩組患者相比，觀察組患者血清CEA、CA199 和CA125 水平均高于對照組患者（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（）

表1 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（）

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2.2 兩組患者凝血功能水平比較

兩組患者相比，觀察組血清APTT 和PT 水平低于對照組患者，而FIB 水平高于對照組患者（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者凝血功能水平比較（）

表2 兩組患者凝血功能水平比較（）

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2.3 血清腫瘤標(biāo)志物與血清腫瘤標(biāo)志物相關(guān)性分析

Pearson 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，晚期肺癌患者血清CEA、CA199、CA125 與血清APTT、PT 水平呈正相關(guān)，而與FIB 水平呈負(fù)相關(guān)（P ＜0.05）。見表3。

表3 血清腫瘤標(biāo)志物與血清腫瘤標(biāo)志物相關(guān)性分析

3 討論

凝血和抗凝血在正常人群體內(nèi)保持動(dòng)態(tài)平衡，但對于癌癥患者，不同程度的血小板水平變化、纖溶系統(tǒng)活性變化、凝血因子和抗凝物質(zhì)水平變化均極易導(dǎo)致這種平衡被打破[3]。有文獻(xiàn)報(bào)道稱，高凝狀態(tài)在癌癥患者中高發(fā)生率是該類患者血栓性疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的重要因素[4]。作為我國惡性腫瘤發(fā)病率較高的肺癌，其患者在接受放化療延長生存期的同時(shí)，也會過度激活凝血過程，加之骨髓造血抑制，機(jī)體內(nèi)凝血-抗凝血平衡進(jìn)一步被破壞，導(dǎo)致惡性循環(huán)[5]。有學(xué)者研究認(rèn)為，晚期肺癌患者的腫瘤細(xì)胞能夠大量產(chǎn)生腫瘤促凝血素，并激活血小板，改變微環(huán)境以利于腫瘤生長，該過程可能與CEA 等腫瘤標(biāo)志物有關(guān)，但具體機(jī)制尚不明確[6]。

CA125 這一糖蛋白最初從上皮性卵巢癌抗原中被發(fā)現(xiàn)，在臨床上廣泛應(yīng)用于卵巢癌的診療評估，但其并不是卵巢癌特異性標(biāo)志物，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，其水平在肺癌患者中亦有所增高[7]，而本研究也證實(shí)觀察組患者血清CA125 水平高于對照組患者，與前人結(jié)論一致。CA199 在肺癌中的相關(guān)研究較少，但其水平的異常升高常見于多種腫瘤，盡管其有較高的特異性，但敏感度不高，故其往往需與其他腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測[8]。CEA 則是一類特異性較強(qiáng)的肺腺癌腫瘤標(biāo)志物，本質(zhì)是一種人類胚胎抗原決定簇的酸性糖蛋白[9]。有學(xué)者研究認(rèn)為，CEA 在肺腺癌中的陽性率高達(dá)75%[10]，而在本研究中，觀察組患者血清CEA 水平遠(yuǎn)高于對照組患者，差異顯著。

而在凝血功能方面，本研究中觀察組患者APTT、PT 水平均低于對照組患者，而FIB 水平則有所增高，提示觀察組晚期肺癌患者的血液處于高凝狀態(tài)，這與內(nèi)外源凝血系統(tǒng)均被激活有關(guān)[8]。相關(guān)凝血因子被大量激活，形成復(fù)合物并促進(jìn)凝血酶原的激活，使纖維蛋白原被降解，降解后所形成的的單體聚集成為交聯(lián)纖維蛋白多聚體，大大增加患者的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)[9-15]。進(jìn)一步的Pearson 相關(guān)性分析也證實(shí)對于晚期肺癌患者，其血清腫瘤標(biāo)志物與凝血功能相關(guān)指標(biāo)存在一定相關(guān)性，但具體機(jī)制有待于進(jìn)一步的研究證實(shí)。

綜上所述，晚期肺癌患者血清CEA、CA199、CA125與APTT、PT 水平呈正相關(guān)，而與FIB 水平呈負(fù)相關(guān)。上述血清腫瘤標(biāo)志物與凝血功能指標(biāo)均能夠用于晚期肺癌患者病情變化的評估和監(jiān)測，同時(shí)還有助于患者并發(fā)深靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測，對于該類患者進(jìn)一步診療措施的制定和改善預(yù)后具有一定臨床價(jià)值。