血小板和淋巴細(xì)胞比率與頸動(dòng)脈粥樣硬化微栓子形成之間的關(guān)系

許宏俊 周春山 黃楚麗 賴漢齊 陳蘭香

廣東省普寧華僑醫(yī)院，廣東普寧 515300

動(dòng)脈粥樣硬化是一種血管壁的慢性炎癥性疾病。不穩(wěn)定性斑塊主要包含有泡沫細(xì)胞組成的脂質(zhì)核心和薄的纖維帽，它可引起斑塊侵蝕或破裂，從而誘發(fā)血栓形成和急性心梗的發(fā)生，微栓子（MES）的形成是不穩(wěn)定性斑塊的重要特征[1-2]。血小板和淋巴細(xì)胞作為血栓和免疫炎癥反應(yīng)中的主要細(xì)胞，血小板增多與淋巴細(xì)胞減少均與宿主的全身炎癥反應(yīng)程度相關(guān)，因而在動(dòng)脈粥樣硬化形成過程中發(fā)揮重要作用[3]。血小板與淋巴細(xì)胞比值（plateletto-lymphocyte ratios，PLR）因兼顧到兩方面因素而被視為非特異性系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)的新型指標(biāo)[4]。近期已有研究報(bào)道PLR 同卵巢癌等腫瘤相關(guān)性炎癥、療效及預(yù)后密切相關(guān)[5]，但PLR 同冠心病或動(dòng)脈粥樣硬化等心血管系統(tǒng)疾病間關(guān)系尚無權(quán)威文獻(xiàn)報(bào)道，因此本研究將探討外周血PLR 同頸動(dòng)脈粥樣硬化微栓子MES 形成之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 ～6 月就診于我院的患者，依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)《老年人頸動(dòng)脈粥樣硬化性疾病診治中國(guó)專家建議》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，將被確診為急性缺血性腦卒中（排除腦動(dòng)脈炎、心源性腦梗死等其他原因引起的腦梗死）且合并有不穩(wěn)定斑塊的135 例患者納入本研究，其中男76 例，女59 例，平均年齡（63.4±10.9）歲。根據(jù)檢測(cè)結(jié)果分為MES 陽性組和陰性組患者各73 例和62 例。

1.2 頸動(dòng)脈超聲檢查及MES的監(jiān)測(cè)

本研究納入的對(duì)象均合并有不穩(wěn)定斑塊，我們采用PHILIPS IE33 彩色多普勒超聲診斷儀（探頭頻率7 ～12MHz）仔細(xì)監(jiān)測(cè)管腔狹窄及斑塊形成情況，重點(diǎn)關(guān)注斑塊回聲特點(diǎn)及斑塊部位等。超聲探查時(shí)患者取仰臥位，頭部向后仰并偏于檢測(cè)面對(duì)側(cè)，由下到上依次探查頸總動(dòng)脈、頸動(dòng)脈竇部、頸外及頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段。

對(duì)于MES 的監(jiān)測(cè)我們主要采用Multi-DopX2型4 門深通道TC 儀（德國(guó)DWL 公司生產(chǎn)），該設(shè)備配置有MES 監(jiān)測(cè)軟件，探頭頻率2MHz。MES 陽性識(shí)別標(biāo)準(zhǔn)參考2011 年國(guó)際腦血管動(dòng)力學(xué)會(huì)議共識(shí)[7]：（1）短時(shí)程持續(xù)時(shí)間＜300ms；（2）高強(qiáng)度（較背景血流信號(hào)≥3dB）；（3）單向出現(xiàn)于頻譜中；（4）伴有和諧的“噼啪聲”或“鳥鳴聲”；（5）隨機(jī)出現(xiàn)在心動(dòng)周期；（6）在兩個(gè)監(jiān)測(cè)深度存在時(shí)間延遲。每個(gè)患者M(jìn)ES 的判斷需要兩位有經(jīng)驗(yàn)的超聲科醫(yī)生共同判斷。

1.3 臨床資料的收集

收集所有患者詳細(xì)臨床資料，包括性別、年齡、體重指數(shù)；吸煙及飲酒史；高血壓、糖尿病、冠心病史和家族史。入院時(shí)指標(biāo)：血壓、心率、血常規(guī)（尤其血小板和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)）、肌鈣蛋白T（cTnT）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肝腎功能、電解質(zhì)、尿酸、血糖（包括入院和空腹）、高敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）以及總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白及同型半光氨酸等血脂指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（）表示，計(jì)數(shù)資料以百分比表示。外周血PLR 高低組與MES 不同組間采用χ2檢驗(yàn)。運(yùn)用秩相關(guān)的Spearman 方法分析PLR 值與血糖、血脂等指標(biāo)間的相關(guān)性。 采用均數(shù)、中位數(shù)、率等對(duì)患者狀況進(jìn)行描述性分析，兩變量間關(guān)系采用相關(guān)分析，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 頸動(dòng)脈粥樣硬化MES陽性及陰性患者的一般資料比較

采取經(jīng)顱多普勒超聲檢查（TCD）對(duì)納入研究的135 例患者中微栓子MES 情況進(jìn)行鑒定，共發(fā)現(xiàn)MES陽性73 例，陰性62 例。MES 陽性組患者吸煙率、低密度脂蛋白和總膽固醇含量均高于MES 陰性組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（分別P=0.034、P=0.005 和P=0.011）。兩組在體重指數(shù)、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白及尿酸等方面無顯著差異。見表1。

表1 MES陽性及陰性患者的一般資料比較

2.2 外周血PLR與MES陽性、MES陰性患者間的關(guān)系

MES 陽性患者外周血PLR 值顯著高于MES陰性患者[（197±73）vs （121±55）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.001）。見圖1。為進(jìn)一步分析外周血PLR 與MES 形成之間的關(guān)系，根據(jù)PLR 的中位值（152），135 例患者被分成高PLR 組（68 例）和低PLR 組（67 例）。χ2檢驗(yàn)結(jié)果顯示MES 陽性組中高PLR 組的患者比例顯著高于MES 陰性組（61.64%vs 37.10%，P=0.004）。見表2。

圖1 MES 陰性組與MES 陽性組患者外周血PLR 的比較

表2 外周血PLR與MES不同組間的關(guān)系[n（%）]

2.3 外周血PLR與血糖、血脂等指標(biāo)的相關(guān)性

研究結(jié)果提示隨著PLR 增高，患者的低密度脂蛋白、總膽固醇、甘油三酯及IMT 厚度等血脂指標(biāo)均明顯升高，血小板計(jì)數(shù)也增加，而淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低。Spearman 相關(guān)性分析顯示外周血PLR 同低密度脂蛋白（r=0.403，P=0.018）、總膽固醇（r=0.4 4 7，P=0.0 0 7）、甘 油 三 酯（r=0.3 8 7，P ＜0.001）、同型半光氨酸（r=0.536，P ＜0.001）及IMT 厚度（r=0.572，P ＜0.001）正相關(guān)。而同年齡、高密度脂蛋白、血糖及尿酸等指標(biāo)間無明顯相關(guān)性（P ＞0.05）。

3 討論

近年來MES 領(lǐng)域的研究發(fā)展迅速，多項(xiàng)研究已證實(shí)MES 發(fā)生率不僅和頸動(dòng)脈狹窄的嚴(yán)重程度、斑塊特征等密切相關(guān)，還同患者有無癥狀的出現(xiàn)相關(guān)[8-9]。一系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果表明：無癥狀的頸動(dòng)脈狹窄患者僅為10%，有癥狀患者M(jìn)ES 陽性率可達(dá)43%，且未來發(fā)生卒中時(shí)間的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高[10]。目前TCD 仍是唯一而有效的MES 監(jiān)測(cè)手段，但其診斷價(jià)值高度依賴于操作者的技術(shù)水平。因此，提高M(jìn)ES 的檢出率，對(duì)于降低頸動(dòng)脈粥樣硬化患者腦卒中發(fā)生率和改善遠(yuǎn)期預(yù)后具有重要意義。

本研究首先對(duì)MES 陽性組和陰性組患者的基線資料進(jìn)行比較，我們發(fā)現(xiàn)兩組在低密度脂蛋白和總膽固醇含量有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這也很好的印證了MES 的形成同患者血脂間的密切關(guān)系。另外本研究也發(fā)現(xiàn)MES 陽性和陰性組患者既往吸煙史有一定的差異，眾所周知MES 陽性患者遠(yuǎn)期預(yù)后遠(yuǎn)較陰性患者差，后期出現(xiàn)腦卒中的幾率也顯著高于陰性患者，因此我們的發(fā)現(xiàn)或許一定程度提示戒煙對(duì)于該類患者疾病后續(xù)控制和治療的重要性。

MES 形成是不穩(wěn)定斑塊的重要特征，血管生成與斑塊不穩(wěn)定性和破裂密切相關(guān)[11]。宋薈芬等[12]報(bào)道提示血小板和淋巴細(xì)胞之間通過直接接觸和分泌可溶性介質(zhì)的方式發(fā)生相互作用，二者結(jié)合起來形成的聚集體可促進(jìn)淋巴細(xì)胞在血管壁的粘附和浸潤(rùn)，從而參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，另外血小板還可促進(jìn)淋巴細(xì)胞在損傷血管壁的募集。本研究結(jié)果提示外周血PLR 值作為反應(yīng)全身炎癥反應(yīng)程度及微小斑塊形成的新型標(biāo)志物，值的升高不僅同MES 存在與否存在顯著的相關(guān)性，還同低密度脂蛋白、總膽固醇及甘油三酯等血脂指標(biāo)密切相關(guān)，這提示外周血PLR 不僅與與動(dòng)脈粥樣硬化的斑塊形態(tài)有相關(guān)性，更與斑塊是否能形成MES 之間密切相關(guān)。以上研究結(jié)果或許很好提示血小板-淋巴細(xì)胞廣泛參與調(diào)控平滑肌細(xì)胞的表型開關(guān)，在調(diào)控血管平滑肌細(xì)胞去分化和過渡增殖后，隨之造成的血管損傷后動(dòng)脈粥樣硬化會(huì)造成血管腔的堵塞。

前期有類似研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）[9]、血管生成素樣蛋白2（ANGPTL2）[13]、血清游離輕鏈（cFLC）[14]與頸動(dòng)脈粥樣硬化MES 形成之間的相關(guān)性，但是外周血PLR因其具有無創(chuàng)傷、操作簡(jiǎn)單及可重復(fù)性等優(yōu)點(diǎn)而為MES 的監(jiān)測(cè)提供了更為有力的輔助作用[15-16]。

綜上所述，除了TCD 外，外周血PLR 的監(jiān)測(cè)可更加高效的評(píng)估MES，從而作為頸動(dòng)脈狹窄患者抗栓治療或頸動(dòng)脈支架置入術(shù)的輔助性監(jiān)測(cè)指標(biāo)。本研究將為合并有頸動(dòng)脈粥樣硬化的血管性疾病患者的防治提供了新的方向和思路。