舒肝解郁膠囊聯(lián)合喹硫平治療首發(fā)精神分裂癥的療效及對(duì)氧化應(yīng)激水平的影響

嚴(yán)文瓊 廖湘交 陳立勇 王海霞 范長(zhǎng)河

1.廣州市民政局精神病院醫(yī)務(wù)部，廣東廣州 510430；2.廣東省人民醫(yī)院 廣東省精神衛(wèi)生中心，廣東廣州 510120

精神分裂癥（schizophrenia）為復(fù)雜而嚴(yán)重的精神障礙疾病，在精神疾病中患病率最高，且病因尚未明確。2016 年世界流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)顯示，精神分裂癥患病率逐年提升，全球精神分裂癥患病率平均為0.28%，我國(guó)精神分裂癥患病率為0.42%，成為全球精神分裂癥發(fā)病率最高的國(guó)家[1]。精神分裂癥的臨床治療以奎硫平、利培酮、奧氮平等抗精神病藥物為主，療效顯著，但用藥后不良反應(yīng)較多，患者依從性不理想[2]，存在一定局限性。研究認(rèn)為，機(jī)體氧化應(yīng)激水平在精神分裂癥發(fā)病中起重要作用，抗精神病藥有可能通過改善氧化應(yīng)激而發(fā)揮治療作用[3]。舒肝解郁膠囊源于臨床驗(yàn)方，是首個(gè)被國(guó)家批準(zhǔn)用于抑郁癥治療的中藥[4]，諸多研究顯示其效果顯著[5]。國(guó)內(nèi)鮮有報(bào)道舒肝解郁膠囊聯(lián)合喹硫平是否可能是通過改善氧化應(yīng)激功能來發(fā)揮療效的。本研究采用舒肝解郁膠囊聯(lián)合喹硫平治療首發(fā)精神分裂癥，旨在探究其療效及對(duì)患者氧化應(yīng)激水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年5 月～2018 年10 月我院收治的確診為首發(fā)精神分裂癥的患者80 例為研究對(duì)象，按隨機(jī)原則分為兩組，對(duì)照組40 例，男22 例，女18例，年齡17 ～56 歲，平均（31.2±5.5）歲，受教育年限平均（12.5±3.4）年，病程1 個(gè)月～2 年，平均（14.5±2.6）個(gè)月，主要合并疾病為糖尿病25 例，高血壓19 例，冠心病15 例，乙型病毒性肝炎12 例；觀察組40 例，男23 例，女17 例，年齡18 ～55 歲，平均（32.5±4.3）歲，受教育年限平均（11.3±4.0）年，病程3 個(gè)月～2 年，平均（15.4±3.1）個(gè)月，主要合并疾病為糖尿病24 例，高血壓21 例，冠心病13 例，乙型病毒性肝炎10 例；兩組患者年齡、受教育年限、病程、合并疾病等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）于我院診斷臨床癥狀符合精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，且為首次發(fā)病者；（2）陽性和陰性癥狀量表評(píng)分表（positive and negative syndrome scale，PANSS）不低于60 分者；（3）入選前未使用過抗精神病藥物和抗氧化藥物者；（4）臨床資料齊全者；排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近1 年內(nèi)接受過其他精神分裂癥治療者；（2）合并其他精神疾病者；（3）有過敏史、物質(zhì)濫用史者；（4）合并心、膽、肝、腎等器官功能障礙者；本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試患者及其法定監(jiān)護(hù)人均知情，且均簽署知情同意書。

1.2 方法

對(duì)照組患者口服富馬酸喹硫平片（蘇州第壹制藥有限公司，H20030742），前4 天口服劑量依次為50mg/d，100mg/d，200mg/d，300mg/d，第5 天開始逐漸增至有效劑量400 ～600mg/d，均晚上口服。觀察組患者在對(duì)照組用藥方案的基礎(chǔ)上口服舒肝解郁膠囊（四川濟(jì)生堂藥業(yè)有限公司，Z20174037），2粒/d，2 次/d，早晚各一次。兩組患者服藥周期為6周，觀察期內(nèi)均未接受其他精神分裂癥干預(yù)治療或口服其他藥物。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 病情嚴(yán)重程度評(píng)定 由本研究組成員采用PANSS 量表分別于入組前、治療后第21 天及第42天對(duì)兩組患者進(jìn)行精神分裂癥病情嚴(yán)重程度評(píng)定，PANSS 量表由陽性癥狀群量表（7 項(xiàng)）、陰性癥狀群量表（7 項(xiàng)）及一般精神病理學(xué)評(píng)定量表（7 項(xiàng)）構(gòu)成，分值越高，精神分裂癥程度越嚴(yán)重。

1.3.2 療效評(píng)定 比較各時(shí)期PANSS 評(píng)分的變化。療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照，痊愈：PANSS 評(píng)分降低率≥75%；顯著進(jìn)步：50%≤PANSS 評(píng)分降低率＜75%；進(jìn)步：25%≤PANSS 評(píng)分降低率＜50%；無效：PANSS 評(píng)分降低率＜25%；PANSS 評(píng)分降低率=[（治療前PANSS 總評(píng)分-當(dāng)前PANSS 總評(píng)分）/治療前PANSS 總評(píng)分]×100%，總有效率=（痊愈例數(shù)＋顯著進(jìn)步例數(shù)+進(jìn)步例數(shù)）/總例數(shù)×100%[7-8]。

1.3.3 氧化應(yīng)激水平測(cè)定 分別于治療前及治療6 周后采集所有患者晨起情緒穩(wěn)定狀態(tài)空腹肘靜脈血液5mL 于EDTA 抗凝管中，高速離心取血清，-70℃保存。采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)（ELISA 法）測(cè)定血清中總超氧化物歧化酶（Total superoxide Dismutase，T-SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathione peroxidase，GSH-Px）、過氧化氫酶（Catalase，CAT）及丙二醛（Malonaldehyde，MDA）水平，所有ELISA 檢測(cè)試劑盒均由北京安迪華泰科技有限公司生產(chǎn)，檢測(cè)操作嚴(yán)格參照說明書執(zhí)行。

1.3.4 安全性評(píng)估 （1）分別于治療前后采用副反應(yīng)量表（treatment emergent symptom scale，TESS）[9]對(duì)兩組患者進(jìn)行不良反應(yīng)評(píng)定，同時(shí)檢測(cè)并記錄觀察期內(nèi)出現(xiàn)不良反應(yīng)事件；（2）治療前及治療后對(duì)兩組患者行心電圖、血常規(guī)、尿常規(guī)、腎功能等檢查，觀察患者各項(xiàng)檢測(cè)變化情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)處理使用軟件SPSS22.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以（）表示，采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)形式表示，采用χ2檢驗(yàn)，連續(xù)測(cè)量資料采用雙因素重復(fù)測(cè)量方差分析。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者不同時(shí)段PANSS評(píng)分比較

兩組患者治療前各項(xiàng)PANSS 評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。觀察組治療后第21 天及第42 天陽性癥狀、陰性癥狀、精神病理、PANSS 總分均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者不同時(shí)段PANSS評(píng)分比較（，分）

表1 兩組患者不同時(shí)段PANSS評(píng)分比較（，分）

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2.2 兩組療效比較

觀察組痊愈、顯著進(jìn)步患者明顯多于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），而進(jìn)步患者較對(duì)照組明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；觀察組總有效率為92.50%與對(duì)照組總有效率為87.50%相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[n（%）]

2.3 兩組患者氧化應(yīng)激水平分析

治療前，兩組患者血清中T-SOD、GSH-Px、CAT、MDA 含量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；治療后，兩組患者血清中T-SOD、GSH-Px 含量均明顯升高（P ＜0.05），而CAT 及MDA 含量顯著降低（P ＜0.05）；觀察組患者血清中T-SOD、GSHPx、CAT 及MDA 含量較對(duì)照組存在顯著性差異（P ＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后血清中各氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較（，U/mL）

表3 兩組患者治療前后血清中各氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較（，U/mL）

注：與對(duì)照組治療后比較*P ＜0.05

組別 T-SOD GSH-Px CAT MDA對(duì)照組 治療前 16.42±4.25 61.83±8.36 9.54±1.20 4.53±0.73治療后 18.57±5.15 79.56±5.17 8.64±1.11 3.65±0.26 t 2.036 11.408 3.482 7.182 P 0.045 0.000 0.001 0.000觀察組 治療前 16.21±6.11 62.04±9.15 10.13±5.73 4.75±0.70治療后 23.58±6.31* 87.63±6.25* 7.15±6.24* 3.14±0.45*t 5.307 14.606 2.225 12.236 P 0.000 0.000 0.029 0.000

2.4 安全性分析

兩組患者觀察期間主要出現(xiàn)嗜睡、便秘、頭暈、惡心嘔吐、心動(dòng)過速、肝功能異常、椎體外系反應(yīng)等不良反應(yīng)，兩組各不良反應(yīng)癥狀比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），且不良反應(yīng)癥狀均較輕，給予對(duì)癥治療后緩解，見表4。治療前后兩組患者經(jīng)心電圖、血常規(guī)、尿常規(guī)、腎功能等檢查均為發(fā)現(xiàn)明顯變化。

3 討論

精神分裂癥患者臨床癥狀各異，主要以情感、思維、行為及感知覺等障礙為特征，其病因復(fù)雜，主要受遺傳及環(huán)境影響[10-11]。精神分裂癥患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)神經(jīng)遞質(zhì)代謝失衡或受體功能障礙，臨床主要通過調(diào)節(jié)多巴胺能、5-羥色胺能及谷氨酸能系統(tǒng)進(jìn)行藥物治療，均存在不良反應(yīng)突出等局限性[12-13]。中醫(yī)認(rèn)為，精神分裂癥屬于“癲癥”范疇，通過辨證及辨病結(jié)合，對(duì)癥治療精神分裂癥，取得長(zhǎng)足進(jìn)步[13-14]。舒肝解郁膠囊由貫葉金絲桃、刺五加通過現(xiàn)代制藥工藝制成，貫葉金絲桃歸肝經(jīng)，用于肝氣郁結(jié)，情志不暢，心胸郁悶等癥候，具有疏肝解郁之功；刺五加歸脾、腎、心經(jīng)，具有益氣健脾，補(bǔ)腎安神、抗疲勞、增強(qiáng)免疫之功；二者入方共奏疏肝解郁，健脾安神之功[15]。陳志強(qiáng)等發(fā)現(xiàn)舒肝解郁膠囊復(fù)合利培酮可有效改善首發(fā)精神分裂癥患者急性期臨床癥狀[16]，但對(duì)其作用機(jī)制未作闡述。本研究旨在探討舒肝解郁膠囊聯(lián)合喹硫平治療首發(fā)精神分裂癥臨床療效，并進(jìn)一步研究其對(duì)患者氧化應(yīng)激水平的影響。

表4 觀察期間兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

臨床上，一般將精神分裂癥臨床表現(xiàn)分為陽性和陰性，精神分裂癥患者陰性癥狀以意志減退、情感淡漠、言語減少、興致缺失等為主要表現(xiàn)，較陽性癥狀對(duì)患者生存質(zhì)量及疾病進(jìn)展產(chǎn)生更大負(fù)面影響，且影響疾病預(yù)后[17]。諸多研究表明[18]，舒肝解郁膠囊具有改善精神分裂癥患者不同程度抑郁等陰性癥狀。PANSS 量表為臨床應(yīng)用廣泛的精神分裂癥癥狀評(píng)估量表，在一定程度上可反映患者疾病嚴(yán)重程度。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后第21 天及第42 天陽性癥狀、陰性癥狀、精神病理、PANSS總分均明顯低于對(duì)照組。由此可知，舒肝解郁膠囊聯(lián)合喹硫平治療首發(fā)精神分裂癥較單純使用喹硫平改善效果更加明顯。

近年來，諸多研究證實(shí)氧化應(yīng)激參與了精神分裂癥疾病進(jìn)展，在發(fā)病早期即可檢測(cè)到氧化應(yīng)激指標(biāo)水平增高及機(jī)體抗氧化系統(tǒng)損傷[19]。機(jī)體細(xì)胞內(nèi)以酶類抗氧化物為主要抗氧化系統(tǒng)，其抗氧化酶關(guān)鍵為超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）及過氧化氫酶（CAT），三者對(duì)體內(nèi)自由基代謝至關(guān)重要，其中任一酶出現(xiàn)異常，且其他未能代償，自由基過剩將損傷細(xì)胞膜，而丙二醛（MAD）為脂質(zhì)過氧化的終產(chǎn)物。Aslikgoz 等[20]發(fā)現(xiàn)首發(fā)精神分裂癥患者紅細(xì)胞SOD 及血漿MDA明顯增高，GSH-Px 水平明顯降低；晁陽陽[21]等通過比較首發(fā)精神分裂癥患者與健康人群發(fā)現(xiàn)，患者外周血血清中T-SOD 及GSH-Px 水平明顯降低，CAT 水平增高。本研究結(jié)果顯示，治療前患者各氧化應(yīng)激指標(biāo)水平與相關(guān)研究中首發(fā)精神分裂癥患者各指標(biāo)水平基本一致[21-22]。接受治療后，舒肝解郁膠囊聯(lián)合喹硫平治療患者血清中T-SOD、GSHPx 增高及CAT、MDA 水平降低程度均較單純使用喹硫平治療的患者更為顯著，與晁陽陽等[22]采用奧氮平治療首發(fā)性精神分裂癥患者的結(jié)果基本一致。研究表明[23-24]，舒肝解郁膠囊處方中貫葉金絲桃的金絲桃苷及刺五加的刺五加多糖均對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的氧化損傷起到保護(hù)作用，一方面提高腦部SOD 活性，加速O2-合成H2O2；同時(shí)活化GSH-Px，催化谷胱甘肽（GSH）轉(zhuǎn)變?yōu)镚SSG，使有毒的過氧化物還原成無毒的羥基化合物，降低了自由基對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損傷。而終產(chǎn)物MAD 含量降低，進(jìn)一步證實(shí)了舒肝解郁膠囊可降低細(xì)胞膜被自由基損傷程度，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用。本研究中，服用舒肝解郁膠囊患者CAT 水平降低，推測(cè)CAT 可能為機(jī)體抗氧化酶防御系統(tǒng)的最后一道防線，過剩自由基已被SOD及GSH-Px 代謝。

另外，本研究結(jié)果顯示，觀察組患者痊愈及顯著例數(shù)明顯多于對(duì)照組，且觀察組總有效率高于對(duì)照組，但不存在顯著性差異。提示舒肝解郁膠囊有助于提升首發(fā)精神分裂癥臨床癥狀改善效果。同時(shí)，本研究對(duì)治療后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，兩組患者均發(fā)現(xiàn)心電圖、血常規(guī)、尿常規(guī)、腎功能等方面的變化，觀察組患者出現(xiàn)嗜睡、便秘、頭暈、惡心嘔吐、心動(dòng)過速、肝功能異常、椎體外系反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，但兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示舒肝解郁膠囊對(duì)降低治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生具有一定作用。

綜上所述，舒肝解郁膠囊聯(lián)合喹硫平可有效改善首發(fā)精神分裂癥患者臨床癥狀，安全性高，有助于提升患者氧化應(yīng)激能力，對(duì)臨床用藥具有一定指導(dǎo)意義。同時(shí)，本研究受樣本量較小、檢測(cè)存在一定系統(tǒng)誤差以及外源性氧化應(yīng)激影響因素干擾等局限，可能使結(jié)果出現(xiàn)一定偏差，下一步將逐步完善，并采用舒肝解郁膠囊聯(lián)用其他抗精神病藥物方式，以明確舒肝解郁膠囊對(duì)首發(fā)精神分裂癥的抗氧化應(yīng)激性機(jī)制。