來曲唑聯(lián)合尿促性素對(duì)多囊卵巢綜合征患者促排卵效果及臨床妊娠的影響

宋 燕

廣州市中醫(yī)醫(yī)院婦科，廣東廣州 510000

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡女性常見的內(nèi)分泌及代謝異常造成的疾病，以高雄激素血癥及慢性無排卵為典型特征，臨床主要表現(xiàn)為不孕、月經(jīng)紊亂、多毛、痤瘡等。臨床治療PCOS 以解除內(nèi)分泌紊亂、恢復(fù)正常月經(jīng)周期、誘導(dǎo)排卵為原則[1-2]。目前，臨床常見促排卵藥物包括氯米芬、來曲唑、尿促性素等，不同藥物促排卵效果不同。為探討來曲唑聯(lián)合尿促性素對(duì)PCOS 患者促排卵效果及妊娠的影響，現(xiàn)對(duì)我院90例PCOS[3]患者進(jìn)行分組研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2016 年10 月～2017 年12 月收治的90 例多囊卵巢綜合征患者根據(jù)治療方法不同分為觀察組與對(duì)照組，每組45 例。觀察組年齡26 ～37歲，平均（31.5±2.7）歲；不孕年限1 ～4 年，平均（2.51±0.34）年；對(duì) 照 組 年 齡26 ～35 歲，平 均（31.3±2.7）歲；不 孕 年 限1 ～5 年，平 均（2.94±0.36）年。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：入選患者符合《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[4]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；已婚，且有性生活、有生育意愿患者；配偶精液正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在遺傳疾病患者；精神異?；颊?；年齡＞38 歲患者；合并其他內(nèi)分泌疾病患者；其他原因造成的不孕患者；既往傳染病史患者；對(duì)本研究藥物過敏者；合并子宮肌瘤或子宮畸形患者。

1.2 方法

對(duì)照組患者采用氯米芬聯(lián)合尿促性素治療，于月經(jīng)周期或撤藥性出血第3 ～7 天后口服氯米芬片（華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司；H11020546；規(guī)格：50mg），50mg/次，1 次/d，連續(xù)服用5d；于月經(jīng)周期第8 天，肌肉注射尿促性素（上海麗珠制藥有限公司；H20023863；規(guī)格：75IU），75IU/次，1 次/d，連續(xù)注射3d。

觀察組患者采用來曲唑聯(lián)合尿促性素治療，于對(duì)照組同一時(shí)期口服來曲唑片（浙江海正藥業(yè)股份有限公司；H20133109；規(guī)格：2.5mg），2.5mg/次，1 次/d，連續(xù)服用5d；于月經(jīng)周期第8 天，采用與對(duì)照組相同的方法和劑量治療。

月經(jīng)第10 ～12 天，兩組患者均接受陰道B 超檢查，檢測子宮內(nèi)膜和卵泡發(fā)育情況，并根據(jù)其結(jié)果適當(dāng)調(diào)整尿促性素用藥，最高劑量≤150IU/d，持續(xù)監(jiān)測至主導(dǎo)卵泡（FD）直徑有1 個(gè)≥18mm 或2個(gè)≥16mm，子宮內(nèi)膜厚度＞7mm 時(shí)，注射10000IU絨毛膜促性腺激素（天津市協(xié)和醫(yī)藥科技集團(tuán)有限公司；S20083106；規(guī)格：100 人份/盒），并囑患者與配偶當(dāng)日及次日同房。兩組患者預(yù)計(jì)接受4 個(gè)周期促排卵治療，成功妊娠者停藥。

1.3 觀察指標(biāo)

激素水平：測定兩組患者治療前、治療后雌二醇（E2）、黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）水平，抽取空腹靜脈血6mL，經(jīng)3000r/min 持續(xù)離心10min 后，取上層血清，采用羅氏化學(xué)發(fā)光免疫分析儀經(jīng)化學(xué)免疫發(fā)光法檢測。

排卵情況：經(jīng)陰道B 超監(jiān)測患者治療前后排卵數(shù)、優(yōu)勢卵泡數(shù)、排卵率。

妊娠情況：90 例患者中，失訪4 例，其余86 例患者均完成12 個(gè)月隨訪，記錄妊娠率、多胎妊娠率、早期流產(chǎn)率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

研究數(shù)據(jù)均納入SPSS24.0 軟件中處理，計(jì)量資料以（）表示，采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者激素水平比較

兩組患者治療前E2、LH、FSH 水平對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），觀察組治療后上述雌激素水平較對(duì)照組顯著提高（P ＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前、治療后E2、LH、FSH水平比較（）

表1 兩組患者治療前、治療后E2、LH、FSH水平比較（）

注：與同組治療前比較，aP ＜0.05，與對(duì)照組治療后比較，bP ＜0.05

組別 n E2（pmol/L） LH（IU/L） FSH（IU/L）觀察組 45 治療前 130.51±11.76 5.46±0.81 5.04±0.73治療后 172.34±20.07ab 12.04±1.41ab 8.23±1.67ab對(duì)照組 45 治療前 131.08±11.81 5.43±0.78 5.02±0.71治療后 163.97±17.34a 9.07±0.97a 6.98±1.16a

2.2 兩組患者排卵情況比較

兩組治療前排卵數(shù)、優(yōu)勢卵泡數(shù)、排卵率對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），觀察組治療后排卵情況優(yōu)于對(duì)照組（P ＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前、治療后排卵情況比較（）

表2 兩組患者治療前、治療后排卵情況比較（）

注：與同組治療前比較，aP ＜0.05，與對(duì)照組治療后比較，bP ＜0.05

組別 n 排卵數(shù)（個(gè)） 優(yōu)勢卵泡數(shù)（個(gè)） 排卵率（%）觀察組 45 治療前 1.14±0.87 1.04±0.28 17（37.78）治療后 3.46±1.49ab 2.67±1.95ab 37（82.22）ab對(duì)照組 45 治療前 1.19±0.92 1.05±0.33 15（33.33）治療后 2.04±1.14a 1.59±0.67a 26（57.78）a

2.3 兩組患者妊娠情況比較

患者接受為期12 個(gè)月隨訪，結(jié)果提示，觀察組妊娠率明顯高于對(duì)照組，觀察組多胎妊娠率及早期流產(chǎn)率明顯低于對(duì)照組（P ＜0.05），見表3。

表3 兩組患者妊娠情況比較[n（%）]

3 討論

PCOS 是婦產(chǎn)科常見內(nèi)分泌紊亂性疾病，在育齡女性中發(fā)病率較高[5]。相關(guān)流行病學(xué)研究表明[6-7]，全世界范圍內(nèi)PCOS 發(fā)病率占育齡女性6%～15%，在國內(nèi)其發(fā)病率為8%～17%。PCOS以小卵泡過多、長期優(yōu)勢卵泡不發(fā)育、無排卵導(dǎo)致不孕，臨床通常采用促排卵藥物進(jìn)行治療。

臨床促排卵藥物包括氯米芬、來曲唑、尿促性素等，氯米芬作為非甾體類抗雌激素藥物，其作用機(jī)制是競爭性抑制下丘腦雌激素受體，可促進(jìn)性腺激素釋放以及促性腺激素釋放激素分泌，使卵泡發(fā)育、成熟，有利于排卵，形成黃體；不僅如此，氯米芬可降低子宮內(nèi)膜雌激素水平，減少宮頸黏液量，使羊齒狀結(jié)晶消失。由于該藥物半衰期長，且具有抗雌激素作用，因此對(duì)宮頸黏液及子宮內(nèi)膜有一定不良影響，導(dǎo)致該藥物的妊娠率普遍不高，原因可能與長時(shí)間使用抗雌激素藥物，過多消耗雌激素受體有關(guān)[8-9]。來曲唑是第3 代非甾體芳香化酶抑制劑，該藥物可與亞鐵血紅蛋白中的鐵原子結(jié)合，并與內(nèi)源性底物競爭芳香化酶的活性位點(diǎn)結(jié)合，通過可逆性抑制芳香化酶活性，選擇性抑制雌激素生物合成，最終阻斷熊烯二酮和睪酮轉(zhuǎn)化為雌激素[10]。值得注意的是，來曲唑雖能降低體內(nèi)雌激素水平，但該藥物并不影響其他載體激素生物合成。米娜瓦爾等[11]研究指出，來曲唑降低雌激素水平的作用與氯米芬類似，但來曲唑并無調(diào)節(jié)下丘腦雌激素受體作用，且由于該藥物半衰期短，可在短時(shí)間內(nèi)發(fā)揮作用后被清除。因此不會(huì)對(duì)子宮內(nèi)膜和宮頸黏液產(chǎn)生不良影響，尤其在卵泡發(fā)育晚期，來曲唑可為內(nèi)膜生長至胚胎種植提供有力條件。與氯米芬比較，來曲唑具有半衰期短、清除快、由于其作用是可逆的，因此不會(huì)影響卵泡生長、受精、妊娠、生殖，因此安全性更高[12]。尿促性素的主要成分是卵泡刺激素和黃體生成素，卵泡刺激素可刺激卵泡發(fā)育、成熟、分泌雌激素，黃體生成素可刺激黃體發(fā)育和排卵，同時(shí)增強(qiáng)優(yōu)勢卵泡選擇，減少卵泡數(shù)。研究認(rèn)為[13]，在氯米芬或來曲唑基礎(chǔ)上加用尿促性素，促進(jìn)單優(yōu)勢卵泡發(fā)育及成熟。原因是早卵泡期應(yīng)用氯米芬或來曲唑，可募集卵泡，與尿促性素聯(lián)合可減少因單獨(dú)使用促尿性素引起的大量卵泡啟動(dòng)，一方面減少優(yōu)勢卵泡，同時(shí)降低該藥物劑量。本研究結(jié)果提示，觀察組治療后排卵數(shù)、優(yōu)勢卵泡數(shù)、排卵率均明顯優(yōu)于對(duì)照組，提示來曲唑聯(lián)合促尿性素可促進(jìn)患者排卵，并消除患者排卵障礙。原因可能是來曲唑聯(lián)合促尿性素解決了患者內(nèi)在卵泡刺激素偏低情況，維持卵泡預(yù)期生長速度，促進(jìn)卵泡發(fā)育及成熟，提高排卵率。

LH、FSH、E2等生殖激素在排卵和受孕中具有重要作用，LH 與FSH 均有垂體前葉分泌，兩者可協(xié)同刺激卵泡發(fā)育、成熟、排出，并能促進(jìn)性激素生成及分泌[14]；E2由卵巢中的卵泡分泌，該激素可促進(jìn)子宮內(nèi)膜厚度增加，為受孕提供條件。LH、FSH、E2水平過低，則會(huì)使竇卵泡被募集和選擇，抑制優(yōu)勢卵泡形成，導(dǎo)致無排卵發(fā)生[15]。本研究結(jié)果提示，觀察組治療后LH、FSH、E2水平均較對(duì)照組明顯提高，其研究結(jié)果與孫立蘭等[16]相似。且隨訪12 個(gè)月，觀察組妊娠率明顯高于對(duì)照組，多胎妊娠率及早期流產(chǎn)率明顯低于對(duì)照組，提示來曲唑聯(lián)合尿促性素可顯著提高患者生殖激素水平，促進(jìn)卵泡發(fā)育及成熟，提高妊娠率，減少多胎妊娠及早期流產(chǎn)情況。原因可能是兩種藥物結(jié)合，可顯著提高生殖激素水平，有利于卵泡發(fā)育后期和排卵后黃體期產(chǎn)生雌激素，作用于子宮內(nèi)膜，并增加其厚度，更利于妊娠；另外，來曲唑半衰期短，在卵泡發(fā)育后期該藥物降低雌激素水平作用消失有關(guān)，從而降低對(duì)子宮內(nèi)膜增殖作用，避免了多胎妊娠及早期流產(chǎn)情況發(fā)生。

綜上所述，來曲唑聯(lián)合尿促性素治療PCOS 可有效調(diào)節(jié)激素分泌，促進(jìn)卵泡發(fā)育，提高臨床妊娠率，值得推廣。