Khorana聯(lián)合Wells DVT模型預(yù)測中心靜脈置管相關(guān)血栓發(fā)生風(fēng)險的研究

張樹霞 林盛翠

1.濱州醫(yī)學(xué)院煙臺附院，山東煙臺 264199；2.山東省慶云縣人民醫(yī)院，山東慶云 253700

相對于健康人群，惡性腫瘤患者往往存在血液高凝狀態(tài)，更容易并發(fā)靜脈血栓，這種觀念已經(jīng)廣為認(rèn)可[1]。Armand Trousseau 等的研究結(jié)果更進(jìn)一步證實血栓性靜脈炎是內(nèi)臟惡性腫瘤的一個表象。而凝血級聯(lián)系統(tǒng)的紊亂可以表現(xiàn)為血栓、出血和彌散性血管內(nèi)凝血，這些表現(xiàn)在癌癥患者中相對常見，對腫瘤的治療、預(yù)后和患者的生活有很大影響[2]。

經(jīng)外周靜脈的中心靜脈置管（Peripherally Inserted Central Venous Catheters，PICC）目前已廣泛應(yīng)用于臨床，但不可否認(rèn)的是，其在為臨床工作帶來方便的同時，也顯著增加了相關(guān)靜脈血栓的發(fā)生概率，延長了患者住院時間，增加了住院費用，甚至發(fā)生肺栓塞等危及生命的情況，影響了患者的預(yù)后。但遺憾的是，目前尚缺乏有效的手段對PICC相關(guān)靜脈血栓早期做出預(yù)測。Khorana 模型和Wells DVT 模型在臨床中用于評估腫瘤患者的高凝狀態(tài)，但在預(yù)測PICC 后血栓風(fēng)險方面尚缺乏理論依據(jù)。回顧性分析我院在2014 年1 月1 日～2018年1 月1 日行PICC 置管的肺癌患者150 例，評估Khorana 聯(lián)合Wells DVT 模型評分在PICC 置管后的分值變化，檢測兩種評分法聯(lián)合預(yù)測血栓發(fā)生的效能。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014 年1 月1 日～2018 年1 月1日慶云縣人民醫(yī)院行肺癌根治術(shù)后行PICC 置管的150 例患者，所有患者均經(jīng)病理證實為肺癌，其中腺癌73 例，鱗癌51 例，小細(xì)胞癌26 例；男90 例，女60 例；年齡42 ～81 歲，平均（59.4±10.3）歲。根據(jù)是否發(fā)生血栓，將全組患者分為血栓組和無血栓組，應(yīng)用χ2檢驗比較不同組間均衡性。兩組患者臨床病理情況見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）在我院腫瘤科置入PICC 導(dǎo)管，并全程在我院使用及維護(hù)直至拔管的惡性腫瘤患者；（2）置管前1 周內(nèi)及置管后1 周內(nèi)有血常規(guī)檢測，并完成隨訪。（3）病例計劃留置導(dǎo)管時間＞3 個月的。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）服用影響血凝狀態(tài)藥物，如避孕藥、甲狀腺激素、甾體激素。（2）患有造血功能異常的特殊疾?。喝绨籽　⒏鞣N貧血、血友病、骨髓增生異常類疾病。

1.4 Khorana模型和Wells DVT模型評分方法

Khorana 模型根據(jù)最終累積得分劃分為低危（0分）、中危（1 ～2 分），高危（≥3 分）[3-4]；Wells DVT模型均根據(jù)最終累積得分劃分為低危（0 分）、中危（1 ～2 分），高危（≥3 分）[5]，Khorana 模型變量賦值：腺癌賦值2 分，鱗癌、小細(xì)胞癌及其他變量（白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白及BMI）均賦值1 分。Wells DVT模型各變量中，除去“非血栓診斷”賦值-2 分外，其余變量均賦值1 分。評估時間：中心靜脈置管前1 ～3d。

1.5 血栓發(fā)生的判定

全組患者靜脈血栓確診主要依據(jù)彩色多普勒超聲，由2 名具有副高資質(zhì)超聲科醫(yī)師共同判定。所有患者隨訪至有靜脈血栓臨床癥狀時或拔管前一日行血管彩超檢查。

1.6 預(yù)后隨訪

主要采用電話隨訪方式，主要觀察指標(biāo)為總存活時間（Overall Survival，OS）和無進(jìn)展生存時間（Progression-free Survival，PFS），隨訪截止日期2018 年1 月1 日。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 血栓發(fā)生情況

在全組150 例肺癌患者中，拔除靜脈導(dǎo)管前總計有18 例患者發(fā)生不同程度血栓，其中有癥狀血栓7（38.9%）例，主要癥狀表現(xiàn)為局部紅腫、疼痛；無癥狀血栓11（61.1%）例。比較兩組患者的血栓發(fā)生情況與患者性別、年齡、病理類型、是否患有高血壓、高血脂、糖尿病之間的關(guān)系，結(jié)果顯示，血栓的發(fā)生與高血脂呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（r=1.227，P=0.019），在不同年齡、性別、病變部位、是否患有高血壓、糖尿病無關(guān)（P ＞0.05），見表1。

2.2 Khorana模型、Wells DVT模型在不同組間的比較

根據(jù)Khorana 評分表中的變量賦值，全組患者低危0 例，中危63 例，高危87 例，根據(jù)Wells DVT模型的變量賦值，全患者低危12 例，中危66 例，高危72 例，進(jìn)一步分層分析不同血栓發(fā)生組間Khorana 模型和Wells DVT 模型累積評分的差異，結(jié)果提示在不同血栓組間行t 檢驗，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05），見表2。

表2 Khorana模型、Wells DVT模型在不同組間的比較

2.3 Khorana模型、Wells DVT模型預(yù)測血栓發(fā)生的效能

將患者的Khorana 和Wells DVT 模型的分值納入ROC 曲線分析，結(jié)果顯示，Khorana 評分的ROC曲線下面積為0.642，敏感性71.7%，特異性61.8%，Youden 指 數(shù)＞0.176；Wells DVT 模 型 的ROC 曲線下面積為0.594，敏感性62.7%，特異性64.9%，Youden 指數(shù)＞0.143。見圖1。

將兩種評估模型的累積分值納入Logistic 二元回歸分析，結(jié)果顯示兩種評估方法在預(yù)測血栓方面均有意義（P ＜0.05），見表3；進(jìn)一步納入聯(lián)合檢測方程，計算公式：

表3 Khorana模型和Wells DVT模型Logistic二元回歸分析

將聯(lián)合因子進(jìn)行ROC 曲線分析，結(jié)果顯示：聯(lián)合因子在ROC 曲線下的面積分別為0.812，敏感性80.4%，特異性79.3%，Youden 指數(shù)＞0.305。見圖1。

圖1 Khorana 模型、Wells DVT 模型及聯(lián)合因子模型預(yù)測血栓發(fā)生的ROC 曲線

2.4 Khorana模型、Wells DVT模型與預(yù)后之間的關(guān)系

至隨訪截止，全組患者隨訪時間6 ～48 個月，平均生存時間（32.7±12.5）個月，中位生存時間37.4 個 月，1 年 生 存 率 為81.6%，3 年 生 存 率 為43.9%，5 年生存率30.4 %。根據(jù)Khorana 模型和Wells DVT 模型，分別將患者分為中-低危組和高危組，通過Log-Rank 檢驗比較兩組的生存差異并繪制Kaplan-Meier 曲線。結(jié)果顯示：根據(jù)Khorana模型和Wells DVT 模型分組后，兩種模型的中-低危組和高危組之間OS 差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.489，P=0.006；χ2=4.379，P=0.036）；而PFS在不同組間未見統(tǒng)計學(xué)差異（χ2=0.422，P=0.516；χ2=0.748，P=0.387）。說明兩種模型預(yù)測的血栓發(fā)生的高危人群預(yù)后相對較差。見圖2。

圖2 A）不同Khorana 模型危險組間OS 比較；B）不同Khorana 模型危險組間PFS 比較；C）不同Wells DVT 模型危險組間OS 比較；D）不同Wells DVT 模型危險組間PFS 比較

3 討論

相對于普通人群，腫瘤患者是靜脈血栓發(fā)生的高危人群，有文獻(xiàn)報道發(fā)生概率達(dá)2%～38%[6-8]。腫瘤并發(fā)血栓形成的機制與腫瘤類型、治療、轉(zhuǎn)移、遺傳以及腫瘤本身有關(guān)。在多種惡性腫瘤患者中存在著血液高凝狀態(tài)，如肺癌[9]、乳腺癌[10-11]、胃癌[12-13]、胰腺癌[14-15]、肝癌[16]等。惡性腫瘤患者血液中的高凝狀態(tài)，不僅能促進(jìn)體內(nèi)血栓形成，而且與腫瘤生長、侵襲以及轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)血栓性疾病是惡性腫瘤患者第二大致死因素，僅次于腫瘤轉(zhuǎn)移。探討惡性腫瘤患者靜脈血栓形成的機制，對腫瘤患者靜脈血栓形成因素進(jìn)行風(fēng)險評估，對血栓形成高?；颊呒霸邕M(jìn)行藥物性干預(yù)，對于延長患者生存期、降低死亡率有重要意義。

目前，臨床上用于評估靜脈血栓發(fā)生風(fēng)險的模型有多種，但無論美國胸科醫(yī)師學(xué)會《抗栓治療和血栓形成預(yù)防臨床實踐指南》中推薦的的Caprini模型，還是改良的Wells DVT 模型及Khorana 模型，都無法覆蓋患者各種因素，難以全面的評估靜脈血栓發(fā)生的風(fēng)險，存在諸多不足之處。

在本研究中，通過回顧性分析，研究了我院行肺癌術(shù)后PICC 的患者，分析了血栓發(fā)生組和吳血栓組的差異，結(jié)果顯示，高血脂在不同血栓發(fā)生組間的發(fā)生率存在差異，將高血脂發(fā)生情況和血栓發(fā)生情況進(jìn)行Spearman 相關(guān)分析顯示，二者呈正相關(guān)（P ＜0.05），說明高血脂是血栓發(fā)生的危險因素，與文獻(xiàn)報道一致[16]。在進(jìn)一步研究中，我們分析了Wells DVT 及Khorana 兩種模型所包含變量在血栓發(fā)生組和無血栓發(fā)生組之間的差異，結(jié)果顯示兩種模型評分在不同血栓狀況組間均有明顯差異（P ＜0.05）；ROC 曲線分析顯示：Khorana 評分的ROC 曲線下面積為0.642，敏感性71.7%，特異性61.8%，Youden 指 數(shù)＞0.176；Wells DVT 模 型的ROC 曲線下面積為0.594，敏感性62.7%，特異性64.9%，Youden 指數(shù)＞0.143，說明兩種模型在預(yù)測血栓發(fā)生的風(fēng)險時具有一定的敏感性。為進(jìn)一步提高預(yù)測血栓發(fā)生的效能，我們將兩種模型進(jìn)一步進(jìn)行Logistic 二元回歸分析，驗證二者聯(lián)合預(yù)測血栓發(fā)生的敏感性和特異性，結(jié)果證實，二者聯(lián)合檢測無論從敏感性，還是特異性均明顯優(yōu)于單一模型。

在本研究中，我們還進(jìn)一步研究了兩種模型和預(yù)后的關(guān)系，證實無論按照Wells DVT 模型還是Khorana 模型分組，血栓發(fā)生高危組的OS 均低于中-低危組，說明血栓發(fā)生的高危人群預(yù)后相對較差，與文獻(xiàn)報道一致。也進(jìn)一步提示我們建立能夠?qū)颊哌M(jìn)行準(zhǔn)確評估模型的重要意義。

綜上所述，Wells DVT 及Khorana 兩種模型可以用于臨床評估血栓發(fā)生的風(fēng)險，其聯(lián)合應(yīng)用特異性和敏感性更佳，值得進(jìn)一步推廣驗證。