TCF7L2基因多態(tài)性與糖尿病腎病相關(guān)性研究進(jìn)展

袁戎 張路

[摘要] 糖尿病最常見的并發(fā)癥是糖尿病腎病。約有20%～40%的糖尿病患者會(huì)得糖尿病腎病。糖尿病腎病是一種以持續(xù)性蛋白尿、腎小球?yàn)V過率漸進(jìn)性下降、動(dòng)脈血壓升高、心血管疾病顯著升高為特征的臨床綜合征。有研究表明TCF7L2基因多態(tài)性與糖尿病及糖尿病腎病進(jìn)展的指標(biāo)有密切的聯(lián)系。該文主要闡述了TCF7L2與糖尿病腎病的關(guān)系，為糖尿病及糖尿病腎病的深入研究提供重要線索。

[關(guān)鍵詞] 糖尿病;糖尿病腎病;TCF7L2

[中圖分類號(hào)] R587.1 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1672-4062（2019）08（a）-0196-03

[Abstract] The most common complication of diabetes is diabetic nephropathy. About 20%-40% of people with diabetes get diabetic nephropathy. Diabetic nephropathy is a clinical syndrome characterized by persistent proteinuria， progressive decline in glomerular filtration rate， elevated arterial blood pressure， and markedly elevated cardiovascular disease. Studies have shown that the TCF7L2 gene polymorphism is closely related to the indicators of diabetes and diabetic nephropathy progression. This article mainly describes the relationship between TCF7L2 and diabetic nephropathy， and provides important clues for the in-depth study of diabetes and diabetic nephropathy.

[Key words] Diabetes; Diabetic nephropathy; TCF7L2

據(jù)國(guó)際糖尿病協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)，在2014年，全世界糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）患者有3.87億，約占世界人口的8.3%，而預(yù)計(jì)到2030年會(huì)有5.52億糖尿病患者[1-2]。糖尿病腎?。―iabetic Kidney Disease，DKD）是DM的并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致DM患者死亡的主要原因之一。目前研究認(rèn)為，TCF7L2基因是與DM相關(guān)性最強(qiáng)的基因[3]。最近有研究表明，TCF7L2基因多態(tài)性與DKD存在一定的相關(guān)性[4]。該文就TCF7L2基因多態(tài)性與DM及DKD之間的相關(guān)性進(jìn)行綜述。

1 TCF7L2

TCF7L2，又稱為淋巴細(xì)胞因子4，是一種含有DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄因子。其編碼基因在人體內(nèi)廣泛表達(dá)，主要在人胰腺β細(xì)胞和脂肪組織中表達(dá)。TCF7L2是由TCF7L2基因編碼而來(lái)的。TCF7L2基因位于染色體10q25.3上，全長(zhǎng)215 863個(gè)堿基，包含17個(gè)外顯子，編碼596個(gè)氨基酸。

2 TCF7L2的作用

Damcott發(fā)現(xiàn)，TCF7L2基因多態(tài)性對(duì)脂肪的生成和脂肪細(xì)胞的功能有影響，主要是是改變CEBPA和PPAR-γ轉(zhuǎn)錄，從而導(dǎo)致甘油三酯和游離脂肪酸水平的增加[5]。研究顯示：胃癌的發(fā)生發(fā)展與Wnt信號(hào)異常激活息息相關(guān)，而Wnt信號(hào)異常激活包括：①Wnt 表達(dá)的頻率上調(diào);②β-catenin/TCF4的核異位現(xiàn)象。這項(xiàng)研究可以推測(cè)Wnt通路參與了胃癌的發(fā)生發(fā)展[6-7]。

3 TCF7L2與DM的關(guān)系

3.1 TCF7L2對(duì)GLP-1的調(diào)節(jié)

目前的研究表明，胰島細(xì)胞凋亡的增加的原因可能是由于TCF7L2基因突變，從而使得胰島β細(xì)胞基因過度表達(dá)而導(dǎo)致。GLP-1是重要的腸促胰島素分泌因子，由于能夠影響內(nèi)分泌軸Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，能通過促進(jìn)胰島β細(xì)胞的增殖和存活，從而增強(qiáng)胰島素分泌。因此GLP-1成為DM治療的重要靶點(diǎn)[8]，而TCF7L2是Wnt信號(hào)通路中的一種轉(zhuǎn)錄因子，在大多數(shù)人體組織中均含有高水平的轉(zhuǎn)錄因子，包括心臟、肺、腦、肝、腎、胎盤、脂肪組織和胰腺β-細(xì)胞。Yi等研究發(fā)現(xiàn)[8]：TCF7L2基因可以通過Wnt信號(hào)途徑來(lái)調(diào)節(jié)GLP-1，其作用為促進(jìn)胰島素分泌，是小腸L細(xì)胞分泌的。因此TCF7L2基因?qū)M的治療至關(guān)重要。TCF7L2基因的變異會(huì)導(dǎo)致GLP-1分泌減少，進(jìn)而使得胰島素分泌的減少，最終導(dǎo)致DM的發(fā)生[9]。國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)：攜帶TCF7L2風(fēng)險(xiǎn)基因的DM患者可能會(huì)導(dǎo)致肝糖生成率增強(qiáng)、腸促胰島素分泌效果受損、胰島素分泌減少。TCF7L2基因表達(dá)在DM患者的胰島組織中增加了5倍，推測(cè)TCF7L2基因過度表達(dá)的人群會(huì)減少胰島素的分泌[10]。TCF7L2的基因變異也可能會(huì)通過影響小腸L細(xì)胞，從而進(jìn)一步增強(qiáng)TCF7L2基因的表達(dá)，減少胰島素的分泌，進(jìn)而增加了DM的風(fēng)險(xiǎn)[11]。

3.2 TCF7L2對(duì)胰島β細(xì)胞的調(diào)節(jié)

先前認(rèn)為，DM是通過如下兩個(gè)方面途徑來(lái)導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能減退：①抑制β細(xì)胞增殖;②增加β細(xì)胞凋亡[12]。但是也有研究表明，胰島β細(xì)胞功能減退的主要原因并非是β細(xì)胞增殖的抑制及凋亡，而是因?yàn)槿シ只痆13-14]。國(guó)內(nèi)也有相關(guān)實(shí)驗(yàn)表明，DM血糖的升高可以誘導(dǎo)β細(xì)胞發(fā)生去分化[15]。有實(shí)驗(yàn)表明：在對(duì)DM小鼠進(jìn)行胰島素降糖治療后，胰島β細(xì)胞去分化現(xiàn)象會(huì)減少或者消失[16]，這提示可以通過降糖治療來(lái)逆轉(zhuǎn)胰島β細(xì)胞的去分化的現(xiàn)象，從而恢復(fù)其功能。因此，采用何種措施預(yù)防高糖狀態(tài)下所導(dǎo)致的胰島β細(xì)胞發(fā)生去分化，對(duì)恢復(fù)胰島功能的穩(wěn)態(tài)具有重要意義。有研究顯示，在選擇性基因表達(dá)水平改變的情況下，發(fā)育成熟的胰島β細(xì)胞能改變其細(xì)胞特征或者使其向胰島α細(xì)胞分化[17-18]。Talchai[12]發(fā)現(xiàn)敲除FoxO1基因的小鼠，其的胰島β細(xì)胞不再表達(dá)標(biāo)志基因，這提示敲除FoxO1基因的小鼠的胰島β細(xì)胞發(fā)生了去分化。因此，F(xiàn)oxO1基因與β細(xì)胞去分化密切相關(guān)。Shu于2008年發(fā)現(xiàn)，隨著Tcf7l2表達(dá)降低，AKT的磷酸化水平降低[19]，而FoxO1是AKT途徑的下游靶基因。因此推測(cè)隨著Tcf7l2表達(dá)降低可以使FoxO1的磷酸化水平降低。由于FoxO1主要位于細(xì)胞核，因此Tcf7l2表達(dá)降低會(huì)直接導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)中FoxO1的水平降低。因此，Tcf7l2的表達(dá)的降低同樣可以導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)中FoxO1表達(dá)的降低，從而導(dǎo)致胰島β細(xì)胞的去分化，引起DM。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，高血糖組的小鼠往往都有TCF7L2基因表達(dá)水平下降[20]。