雙骨三子膠囊聯(lián)合塞來昔布治療膝骨關(guān)節(jié)炎35例臨床觀察

何小宇　賴許肖　鐘春月

【摘 要】 目的：觀察雙骨三子膠囊聯(lián)合塞來昔布膠囊（西樂葆）治療膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床療效。方法：選擇膝骨關(guān)節(jié)炎患者70例，隨機(jī)分為對(duì)照組與治療組各35例，治療組采用雙骨三子膠囊聯(lián)合塞來昔布膠囊治療，對(duì)照組采用僅采用塞來昔布膠囊，共治療4周。每2周評(píng)估骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)（WOMAC）和膝關(guān)節(jié)疼痛評(píng)分（VAS），統(tǒng)計(jì)兩組臨床不良反應(yīng)發(fā)生情況，對(duì)比治療4周后兩組血清細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和MMP-13水平變化情況。結(jié)果：治療4周后，治療組WOMAC和VAS指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組，兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。兩組均沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。治療組血清細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α和MMP-13水平顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：雙骨三子膠囊聯(lián)合塞來昔布膠囊治療膝骨關(guān)節(jié)炎患者療效優(yōu)于單用塞來昔布膠囊，安全性好，且可有效抑制血清細(xì)胞因子水平，值得臨床推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 膝骨關(guān)節(jié)炎;塞來昔布;雙骨三子膠囊;血清細(xì)胞因子

【中圖分類號(hào)】R684 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號(hào)】1007-8517（2019）10-0106-04

Effect of Shuanggusanzi Capsule Combined with Celecoxib on 35 Cases of Knee Osteoarthritis

HE Xiaoyu1 LAI Xuxiao2 ZHONG Chunyue2

1.Guangzhou Panyu Hospital of Chinese Medicine， Guangzhou 511400，China; 2.Blood Center of Panyu District， Guangzhou 440100，China

Abstract： Objective To investigate the effect of Shuanggusanzi Capsule combined with celecoxib in the treatment of knee osteoarthritis and its effect on serum cytokines. Methods 70 patients with knee osteoarthritis were divided into two groups：the control group and the treatment group （n=35/group）. The treatment group was treated with Shuanggusanzi combined with celecoxib，and the control group only received celecoxib，for a total of 4 weeks treatment. The osteoarthritis index （WOMAC） and knee pain score （VAS） were assessed every 2 weeks，and the incidence of clinical adverse events was statistically analyzed. Serum levels of IL-1β，IL-6，tumor necrosis factor-α （TNF-α） and MMP-13 in the two groups were detected after 4 weeks treatment. Results After 4 weeks of treatment，WOMAC and VAS in the treatment group were superior to those in the control group，with significant differences between the two groups. Serious adverse events were not found in both groups. The levels of serum cytokines IL-1β，IL-6，TNF-α and MMP-13 in the treatment group were significantly lower than those in the control group. Conclusion Shuanggusanzi capsule combined with celecoxib capsules is superior to celecoxib alone in the treatment of knee osteoarthritis， which is safe and can effectively inhibit the level of serum cytokines. It is worthy of clinical application.

Key words：Knee Osteoarthritis; Celecoxib; Shuanggusanzi Capsule; Serum Cytokines

骨關(guān)節(jié)炎（Osteoarthritis，OA）是最常見的一類關(guān)節(jié)炎[1]。膝關(guān)節(jié)OA是造成致殘、機(jī)體功能受限和醫(yī)療保健增加的主要原因[2]，而對(duì)老年人的影響最為突出[3]?，F(xiàn)在認(rèn)為，關(guān)節(jié)炎癥不僅引起OA臨床癥狀的疼痛和僵硬，而且還可導(dǎo)致結(jié)構(gòu)性損傷，包括軟骨退化[4-5]。常用止痛藥如非甾體抗炎藥（NSAIDS）通常用于治療OA[6-7]，但這些藥物潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)限制了其長期應(yīng)用。盡管選擇性NSAIDS如塞來昔布降低了胃腸道副反應(yīng)[8]，但仍有相當(dāng)一部分患者治療反應(yīng)不佳。鑒于常規(guī)治療的局限性，OA患者通常接受補(bǔ)充和替代醫(yī)學(xué)如中醫(yī)藥治療[9-10]。然而，中醫(yī)藥治療OA功效的科學(xué)依據(jù)還需要進(jìn)一步研究證實(shí)。本課題目的在于觀察雙骨三子膠囊聯(lián)合塞來昔布治療膝骨關(guān)節(jié)炎患者的療效及對(duì)其血清細(xì)胞因子的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年1月至2017年3月間在番禺區(qū)中醫(yī)院門診符合入選標(biāo)準(zhǔn)的OA患者70例，將其隨機(jī)分為對(duì)照組與治療組各35例，兩組患者在年齡、性別、病程、性別比、病程、體重指數(shù)（BMI）及基線骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)（WOMAC）和膝關(guān)節(jié)疼痛評(píng)分（VAS）評(píng)價(jià)方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合符合美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)膝關(guān)節(jié)OA診斷標(biāo)準(zhǔn)[11];無嚴(yán)重合并疾病，無已知的藥物過敏，愿意給予書面知情同意書和意愿參與。本研究經(jīng)過本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并經(jīng)過患者知情同意。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1月內(nèi)服用過非甾體抗炎藥（NSAIDS）、類固醇激素、氨基葡萄糖、透明質(zhì)酸鈉等，合并嚴(yán)重胃腸道疾患如活動(dòng)性消化性潰瘍、嚴(yán)重的心血管疾病、其他自身免疫性疾病、感染或腫瘤性疾病。

1.4 治療方法 對(duì)照組口服塞來昔布膠囊（西樂葆，規(guī)格：0.2g×6粒/盒，輝瑞制藥有限公司） 1粒/次，1次/d。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服雙骨三子膠囊[山西邁迪制藥有限公司，規(guī)格：0.3g×12粒×2板/盒，成分：土鱉蟲、骨碎補(bǔ)、自然銅（煅）、黃芪、當(dāng)歸、血竭、大黃、乳香（制）、沒藥（制）、狗骨、韭菜子、甜瓜子、黃瓜子]3粒/次，3次/d。兩組均持續(xù)治療4周。

1.5 觀察指標(biāo)及療效判定 兩組治療后第2周和第4周評(píng)估WOMAC評(píng)分和膝關(guān)節(jié)疼痛VAS評(píng)分[12-13]。WOMAC評(píng)分是衛(wèi)生專業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化問卷集，用于評(píng)估膝關(guān)節(jié)OA患者的狀況，包括關(guān)節(jié)疼痛（得分范圍0～20）、僵硬（得分范圍為0～8）、軀體功能（得分范圍為0～68）三個(gè)方面。VAS評(píng)分為0mm（無疼痛）至100mm（疼痛最嚴(yán)重）。

1.6 安全性評(píng)價(jià) 記錄所有受試者每次訪問期間治療期間的不良事件。安全性將通過對(duì)所有受試者的以下測試進(jìn)行評(píng)估：體格檢查（溫度、呼吸、心率、血壓、身高和體重），血細(xì)胞計(jì)數(shù)，尿常規(guī)分析，糞便檢查和隱血試驗(yàn)，肝功能（ALT、AST），堿性磷酸酶（ALP），血清總膽紅素（STB），腎功能（肌酐Cr）和心電圖（ECG）。

1.7 血清標(biāo)本的采集和檢測 所有患者治療結(jié)束時(shí)均抽取空腹靜脈血5mL，立即離心，留取上清液分裝于Eppendorf管中，置-80℃冰箱保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA，試劑盒購自RD System公司）檢測血清細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α和MMP-13水平。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料用均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示，用χ2檢驗(yàn);P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 治療后第2周和第4周評(píng)估WOMAC評(píng)分和膝關(guān)節(jié)疼痛VAS評(píng)分。依據(jù)WOMAC和VAS指標(biāo)，盡管治療組和對(duì)照組在第2周時(shí)無明顯差異，但在第4周治療終點(diǎn)時(shí)發(fā)現(xiàn)治療組在改善WOMAC疼痛評(píng)分和軀體功能以及膝關(guān)節(jié)疼痛評(píng)分VAS方面均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2 安全性比較 兩組均無嚴(yán)重不良事件發(fā)生，觀察到的不良事件包括惡心、腹脹、食欲不振、腹瀉和一過性皮疹，經(jīng)對(duì)癥處理后均完全改善。治療組不良反應(yīng)總發(fā)生率為16.7%，對(duì)照組為13.3%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.3 兩組細(xì)胞因子水平比較 為進(jìn)一步研究雙骨三子膠囊對(duì)血清細(xì)胞因子可能的影響，筆者測定了兩組治療4周后患者血清細(xì)胞因子水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：治療組血清細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α和MMP-13水平顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)果提示雙骨三子膠囊可能通過抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生治療作用。見表3。

3 討論

骨關(guān)節(jié)炎作為一種老年病，在臨床上可選擇的有效藥物很少，而中醫(yī)藥在治療方面可能存在很大的潛力。雙骨三子膠囊是臨床上經(jīng)常使用的中成藥，具有活血散瘀，消腫止痛的作用，副作用少。研究結(jié)果顯示治療4周后治療組WOMAC和VAS指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組，兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。兩組均沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。治療組血清細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α和MMP-13水平顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。這些數(shù)據(jù)說明雙骨三子膠囊聯(lián)合塞來昔布膠囊治療膝骨關(guān)節(jié)炎療效優(yōu)于單用塞來昔布膠囊，安全性好，且可有效抑制血清細(xì)胞因子水平。根據(jù)本研究結(jié)果，筆者推薦雙骨三子膠囊作為治療膝關(guān)節(jié)OA的輔助藥物。

過去研究一致認(rèn)為OA是一種退行性病變，而近年來利用MRI、超聲、組織化學(xué)和生物標(biāo)志物的研究資料顯示炎癥及炎癥細(xì)胞因子在OA中起重要作用，這是對(duì)OA發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的重大轉(zhuǎn)變[14]。多種細(xì)胞因子如IL-1β、IL-6、TNF-α和MMP-13都是機(jī)體免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)骨代謝的主要介質(zhì)，炎癥細(xì)胞因子刺激脂肪細(xì)胞合成神經(jīng)肽，如物質(zhì)P和神經(jīng)生長因子，對(duì)調(diào)節(jié)軟骨體內(nèi)平衡至關(guān)重要，也是引起OA疼痛的主要因素[15]。IL-1β除了引起基底膜細(xì)胞外基質(zhì)合成減少還會(huì)誘導(dǎo)金屬蛋白酶（MMPs）合成，如MMP-13，其對(duì)軟骨成分具有破壞作用[16]。在關(guān)節(jié)細(xì)胞中，IL-1β能夠以自分泌的方式誘導(dǎo)其自身的分泌，以刺激其他細(xì)胞因子的合成，例如TNFα，IL-6等因子[17]。IL-1β協(xié)同TNF-α誘導(dǎo)iNOS，COX-2和PGE2合成，參與OA炎癥反應(yīng)，引起軟骨基質(zhì)破壞[18-19]。MMP-13在OA中促進(jìn)軟骨和骨骼中II型膠原蛋白降解，導(dǎo)致軟骨細(xì)胞破壞，最終導(dǎo)致OA病情的進(jìn)展，而MMP-13抑制劑治療OA已經(jīng)處于臨床試驗(yàn)階段[20]。因此，IL-1β、IL-6、TNF-α和 MMP-13等細(xì)胞因子已經(jīng)作為OA 治療研究的重要靶點(diǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)治療組血清細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α和 MMP-13水平顯著低于對(duì)照組，這些結(jié)果提示雙骨三子膠囊可能通過抑制炎癥細(xì)胞因子起治療作用。

塞來昔布是特異性地抑制環(huán)氧化酶-2（COX-2）的新型化合物：炎癥刺激可誘導(dǎo)COX-2生成，因而導(dǎo)致炎性介質(zhì)的合成和聚積，引起炎癥和疼痛，塞來昔布可通過抑制COX-2阻止炎性前列腺素類物質(zhì)的產(chǎn)生，起到抗炎止痛的作用[21]。

既往對(duì)雙骨三子膠囊聯(lián)合補(bǔ)腎健骨膠囊治療骨質(zhì)疏松性骨折的臨床療效研究表明，雙骨三子膠囊治療骨質(zhì)疏松性骨折能促進(jìn)骨折的愈合，縮短骨折愈合時(shí)間，增加骨密度，減輕疼痛，并能調(diào)節(jié)患者ALP、BGP、BMP-2水平[22]。本次研究表明，雙骨三子膠囊在人體中是安全的，耐受性良好，聯(lián)合塞來昔布治療沒有引起任何嚴(yán)重的不良事件。盡管通過筆者研究證實(shí)雙骨三子膠囊在OA中的抗炎止痛作用，但仍然需要更深入的研究來評(píng)估中藥治療OA的療效。

參考文獻(xiàn)

[1]Gill SV， Hicks GE， Zhang Y， et al.The association of waist circumference with walking difficulty among adults with or at risk of knee osteoarthritis：the Osteoarthritis Initiative [J].Osteoarthritis Cartilage，2017，25（1）：60-66.

[2]Peat G，McCarney R，Croft P.Knee pain and osteoarthritis in older adults：a review of community burden and current use of primary health care [J]. Ann Rheum Dis，2001，60（2）：91-97.

[3]Cross M，Smith E，Hoy D，et al. The global burden of hip and knee osteoarthritis：estimates from the Global Burden of Disease 2010 study[J]. Ann Rheum Dis，2014，73 （7）：1323-1330.

[4]Samuels J，Krasnokutsky S，Abramson SB. Osteoarthritis：a tale of three tissues [J]. Bull NYU Hosp Jt Dis，2008，66（3）：244-250.

[5]Scanzello CR，Goldring SR. The role of synovitis in osteoarthritis pathogenesis [J]. Bone，2012，51（2）：249-257.

[6]Sarzi-Puttini P，Cimmino MA，Scarpa R，et al. Do physicians treat symptomatic osteoarthritis patients properly？ Results of the AMICA experience [J]. Semin Arthritis Rheum，2005，35（1）：38-42.

[7]Barry LC，Gill TM，Kerns RD，et al. Identification of pain-reduction strategies used by community-dwelling older persons [J]. J Gerontol A Biol Sci Med Sci，2005，60（12）：1569-1575.

[8]Yuan JQ，Yang M，Threapleton DE，et al. Systematic review with meta-analysis：the gastrointestinal benefits of COX-2 selective inhibitors with concomitant use of low-dose aspirin [J]. Aliment Pharmacol Ther，2016，44（8）：785-795.

[9]Chen B，Zhan H，Marszalek J，et al. Traditional Chinese Medications for Knee Osteoarthritis Pain：A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials [J]. Am J Chin Med，2016，44（4）：677-703.

[10]Yang S，Dubé CE，Eaton CB，et al. Longitudinal use of complementary and alternative medicine among older adults with radiographic knee osteoarthritis [J]. Clin Ther，2013，35（11）：1690-1702.

[11]Belo JN，Berger MY，Koes BW，et al. The prognostic value of the clinical ACR classification criteria of knee osteoarthritis for persisting knee complaints and increase of disability in general practice [J]. Osteoarthritis Cartilage，2009，17（10）：1288-1292.

[12]Trijau S，Avouac J，Escalas C，et al. Influence of flare design on symptomatic efficacy of non-steroidal anti-inflammatory drugs in osteoarthritis：a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials [J].Osteoarthritis Cartilage，2010，18（8）：1012-1018.

[13]Faik A，Benbouazza K，Amine B，et al.Translation and validation of Moroccan Western Ontario and McMaster Universities （WOMAC） osteoarthritis index in knee osteoarthritis [J].Rheumatol Int，2008，28（7）：677-683.

[14]Daghestani HN，Kraus VB. Inflammatory biomarkers in osteoarthritis [J].Osteoarthritis Cartilage，2015，23（11）：1890-1896.

[15]Iannone F，Lapadula G. Obesity and inflammation--targets for OA therapy [J].Curr Drug Targets，2010，11（5）：586-598.

[16]Mengshol JA，Vincenti MP，Coon CI，et al.Interleukin-1 induction of collagenase 3 （matrix metalloproteinase 13） gene expression in chondrocytes requires p38，c-Jun N-terminal kinase，and nuclear factor kappaB：differential regulation of collagenase 1 and collagenase 3[J]. Arthritis Rheum，2000，43（4）：801-811.

[17]Aigner T，McKenna L，Zien A，et al. Gene expression profiling of serum- and interleukin-1β-stimulated primary human adult articular chondrocytes- A molecular analysis based on chondrocytes isolated from one donor[J]. Cytokine，2005，31（3）：227-240.

[18]El Mansouri FE，Chabane N，Zayed N，et al. Contribution of H3K4 methylation by SET-1A to interleukin-1-induced cyclooxygenase 2 and inducible nitric oxide synthase expression in human osteoarthritis chondrocytes[J]. Arthritis Rheum，2011， 63（1）：168-179.

[19]Hardy MM，Seibert K，Manning PT，et al. Cyclooxygenase 2-dependent prostaglandin E2 modulates cartilage proteoglycan degradation in human osteoarthritis explants[J]. Arthritis Rheum，2002，46（7）：1789-1803.

[20]Xie XW，Wan RZ，Liu ZP.Recent Research Advances in Selective Matrix Metalloproteinase-13 Inhibitors as Anti-Osteoarthritis Agents [J]. ChemMedChem，2017，12（15）：1157-1168.

[21]Capone ML， Tacconelli S， Sciulli MG，et al. Clinical pharmacology of selective COX-2 inhibitors.Int J Immunopathol Pharmacol. 2003，16（2）：49-58.

[22]李煜，張寧，尚紅濤，等.雙骨三子膠囊聯(lián)合補(bǔ)腎健骨膠囊治療骨質(zhì)疏松性骨折60例[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2015，21（13）：190-193.